Plast Reconstr Surg Glob Open：瘢痕疙瘩血管基底膜断裂及关键基底膜基因的表达
2024-12-27 从医路漫漫 MedSci原创 发表于陕西省
本文研究了瘢痕疙瘩是否与局部内皮细胞改变的血管基底膜（VBM）结构和/或血管基底膜（VBM）成分表达有关。
瘢痕疙瘩是一种皮肤纤维化疾病，可由皮肤创伤、烧伤、手术、接种疫苗和痤疮引起。在肤色较浅的个体中出现红斑，并伴有疼痛、瘙痒、挛缩，有时还伴有功能损害。由于瘢痕疙瘩会降低患者的生活质量，对单一疗法有耐药性，并且复发率高，因此对其启动和促进其生长的机制的研究正在进行中。
瘢痕疙瘩的一个关键特征是网状真皮的慢性炎症，表现为大量发炎的免疫细胞和强烈激活的成纤维细胞（称为肌成纤维细胞），明显的血管生成，以及生长因子（如转化生长因子(TGF)-β）和细胞因子)水平升高。已经确定了一些遗传性、系统性（如高血压和女性性激素）和局部瘢痕疙瘩的危险因素。局部因素包括痤疮/毛囊炎引起的反复/慢性感染和伤口/疤痕上的重复/持续拉伸或其他机械力局部机械力的重要性。可以从以下事实中得到证明：瘢痕疙瘩好发与皮肤张力机械力强的身体部位（如胸部前侧），并且它们采用特定于身体部位的形状：例如肩膀上的蝴蝶，胸部前侧的蟹爪和上臂上的哑铃。正如我们的有限元分析所示，这些形状是由身体特定部位的主要皮肤拉伸力驱动的。由于伤口/疤痕中的免疫细胞、内皮细胞和肌成纤维细胞对机械力非常敏感，皮肤拉伸激活了这些细胞，从而在网状真皮层中引发并维持瘢痕形成性慢性炎症。内皮功能可能在这种炎症中起着特别重要的启动/促进作用：我们假设这些细胞的拉伸张力诱导血管通透性，然后允许免疫细胞和因子不受抑制地流入伤口/疤痕床。这一观点得到了几方面证据的支持。首先，与血管渗透性增强有关的情况，即高血压和妊娠，也是瘢痕疙瘩形成和加重的危险因素。其次，体外皮瓣的周期性拉伸增加毛细血管通透性几乎和组胺一样强，然而，血管通透性和瘢痕疙瘩形成之间的机制尚不完全清楚。皮肤毛细血管是由排列在管腔内的紧密并列的内皮细胞组成，并附着在血管基底膜（VBM）上。周细胞嵌入VBM中，并通过VBM上的孔通过细胞质过程与内皮细胞接触。在结构上，BM/VBM是一种超薄、高密度、片状的细胞外基质，由底层或封闭的细胞产生；就血管而言，VBM是由内皮细胞和周细胞共同产生的虽然它们的主要成分是iv型胶原蛋白、层粘连蛋白、perlecan和nidogen，但Jayadev等人的基因组学研究。报道，BM由222个基质蛋白和分子组成，这些基质蛋白和分子将BM基质与锚定/封闭的细胞连接起来。BM/VBM通常通过充当物理屏障来阻止免疫细胞和免疫分子及其他分子的自由外渗，从血管腔外渗到周围组织的免疫细胞首先在内皮细胞和VBM之间积聚，然后才能最终通过允许的低蛋白区穿过VBM，这一事实说明了这种屏障功能。此外，VBM还束缚TGF-β和整合素等因子。这种活性阻止它们的组织内流并影响内皮细胞、周细胞和附近细胞的行为。这些观察结果使我们假设，瘢痕疙瘩的形成和进展可能是由VBM异常导致血管高通透性而促进的。为了验证这一观点，我们通过透射电子显微镜（TEM）检查了瘢痕疙瘩VBM，并检查了瘢痕疙瘩内皮细胞中VBM相关基因的表达。
方法：对14例患者的54例瘢痕疙瘩（27例）和邻近正常皮肤（27例）进行透射电镜观察。确定了整个毛细血管的横截面。量化瘢痕疙瘩和正常皮肤组织中VBM的厚度、连续性和层数。使用gse121618微阵列数据集分析了之前报道的222个VBM成分基因在瘢痕疙瘩和正常皮肤内皮细胞中的差异表达。
VBM厚度计算。对于每个患者，随机选择2张显示毛细血管横切面完整的TEM图像，一张用于瘢痕疙瘩样本，另一张用于邻近的正常皮肤。A，毛细管的代表性图像。Scalebar 5μm。随机选取VBM上的20个区域（红色圆圈）。B、a部分数字2区域的放大倍数。比例尺，0.3μm。测量20个部位VBM的厚度（红线）。20次测量的平均值作为样品的VBM厚度。
VBM连续性的计算。对于每个患者，随机选择2张显示毛细血管横切面完整的TEM图像，一张用于瘢痕疙瘩样本，另一张用于邻近的正常皮肤。A和C，毛细血管VBM的代表性图像。识别出VBM连续部分（[B]和[D]中的红线）和不连续部分（[D]中的蓝线）。VBM连续性计算公式为：（[连续VBM总长度之和]/血管周围总周长）× 100。所有图片的比例尺，1μm。
确定VBM连续性的方法示意图
VBM中层数的确定。对于每个患者，随机选择2张显示毛细血管横切面完整的TEM图像，一张用于瘢痕疙瘩样本，另一张用于邻近的正常皮肤。A，毛细管的代表性图像。Scalebar 5μm。为了确定VBM层数，从毛细血管中心点（黄线）径向绘制20条等距线。B、a部分黑框所示区域放大倍数。比例尺，1μm。计算每条黄线上遇到VBM的次数。然后计算20次测量/毛细管的平均值。
14例瘢痕疙瘩患者的人口学特征和临床特征
(A)患者邻近正常组织和(B)瘢痕疙瘩组织的代表性VBM。正常皮肤的VBM连续而厚实。瘢痕疙瘩组织中的VBM薄而破碎。两幅图像的放大倍数均为1μm。
基因表达上调的热图
下调基因表达的热图
与无瘢痕疙瘩患者皮肤内皮细胞相比，瘢痕疙瘩内皮细胞中基因表达显著（P < 0.05）上调
与无瘢痕疙瘩患者的正常皮肤内皮细胞相比，瘢痕疙瘩内皮细胞中基因表达明显下调（P < 0.05）
结果：TEM图像显示瘢痕疙瘩VBM明显薄于邻近皮肤VBM (0.053 vs 0.078nm；P < 0.001)。它们也非常碎片化(连续性为46%，而正常皮肤为85%；P < 0.001)和较少的层数（1.2 vs 2.4） （P < 0.001）。瘢痕体内皮细胞有22个基因下调，包括乳头蛋白、层粘连蛋白-α5和层粘连蛋白-α2, 28个基因上调，包括层粘连蛋白-β1、层粘连蛋白-β2、层粘连蛋白-γ1和层粘连蛋白-γ2。
结论：瘢痕疙瘩中VBM碎裂严重。这些变化支持了瘢痕疙瘩至少部分是由血管高渗透性引起的这一观点。
原始出处：
Plast Reconstr Surg Glob Open：瘢痕疙瘩血管基底膜断裂及关键基底膜基因的表达
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瘢痕疙瘩至少部分是由血管高渗透性引起的
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