Gut Microbes：IBD发病的遗传 - 微生物互相作用，PTPN2 变异推动AIEC 入侵肠上皮

炎症性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）及溃疡性结肠炎（UC），临床表现为消化道慢性复发性炎症。研究证实，IBD发病过程系遗传易感性、环境因素及肠道菌群失调的复杂交互结果。基因组关联研究（GWAS）发现逾240个与IBD相关的基因，其中PTPN2基因的rs1893217 SNP与IBD发病风险显著相关。PTPN2基因编码的蛋白酪氨酸磷酸酶TCPTP属于负调节JAK-STAT信号的关键因子，其功能障碍可能导致免疫过度活化及肠道屏障功能受损。此前研究显示，PTPN2基因失活模型（Ptpn2-KO小鼠）表现出肠道菌群失衡，尤其是AIEC菌株显著扩增。CEACAM6是肠上皮表面的糖蛋白受体，被AIEC利用以黏附及进入肠上皮细胞，成为介导菌株侵染的核心分子。迄今虽知PTPN2参与肠道菌群菌落调控，但其肠上皮特异作用机理及与AIEC侵袭关系尚不明确。

近期，发表在Gut Microbes杂志的一项研究，围绕IBD相关易感基因PTPN2的rs1893217单核苷酸多态性（SNP）与肠道微生物相互作用进行了深入解析。研究揭示PTPN2变异通过激活JAK-STAT信号轴，诱导肠上皮细胞表面趋化蛋白CEACAM6表达上调，促进AIEC的肠上皮黏附及侵袭机制，且临床应用药物托法替尼（tofacitinib）对此过程具备干预潜力。

研究基于IBD患者肠道活检样本的免疫组化检测，结合基因编辑技术在培养的人肠上皮细胞系（HT-29、Caco-2BBe）中构建了PTPN2敲低、敲除及携带rs1893217 SNP的细胞系模型。通过细菌附着、内侵实验评估AIEC感染能力，辅以IL-6及托法替尼处理，探讨JAK-STAT信号通路调控机制。多通道免疫荧光、西方印迹及RNA测序技术被广泛应用，进一步解析蛋白表达及信号活化状态。

主要结果

1、PTPN2 rs1893217 SNP与肠上皮CEACAM6表达升高的关联

在IBD患者结肠活检中，携带rs1893217 SNP（CT与CC型）的患者，相较野生型（TT）显示肠上皮细胞表面CEACAM6显著过表达（见图1），而该差异在回肠未见明显。HT-29肠上皮细胞系中PTPN2敲低也导致CEACAM6 mRNA及蛋白表达显著增加，提示PTPN2调控CEACAM6表达存在直接关联。

2、PTPN2功能缺失增强AIEC黏附及入侵

利用CRISPR-Cas9构建的Caco-2BBe细胞模型，携带PTPN2 rs1893217 SNP（KI型）或PTPN2基因敲除（KO型）细胞，均表现出CEACAM6蛋白表达显著超过野生型（WT）细胞，且主要定位于细胞膜表面（见图2c）。功能性检测显示，PTPN2-KI及KO细胞对AIEC LF82菌株的黏附及内侵能力均提升2倍以上（见图2d,e），用针对CEACAM6的阻断抗体介入后，可显著减弱细菌入侵，确证了CEACAM6介导的关键作用。

3、IL-6促进PTPN2缺陷细胞CEACAM6表达，STAT1/3介导功能被揭示

IL-6刺激下，PTPN2-KI和KO细胞的STAT3及STAT1磷酸化程度明显增强（见图3a），伴随CEACAM6表达进一步升高。STAT1与STAT3联合沉默可部分抑制CEACAM6蛋白上调，表明该表达受JAK-STAT通路调控，特别是STAT1/3的协同作用。

4、托法替尼抑制JAK-STAT信号及CEACAM6表达，减少AIEC感染

托法替尼处理可有效降低PTPN2-KI及KO细胞的STAT1/3磷酸化水平，同时显著抑制CEACAM6蛋白表达（见图4a,b,c）。托法替尼作用下，AIEC菌株对PTPN2变异细胞的黏附和入侵均有明显下降，恢复制御能力，提示JAK抑制剂可作为干预AIEC肠上皮入侵的潜在治疗手段。

讨论

本研究创新性地揭示了IBD风险基因PTPN2的功能变异如何通过JAK-STAT信号通路调节肠上皮细胞CEACAM6的表达，进而驱动AIEC菌株的黏附及肠上皮侵袭，这为理解IBD发病的遗传-微生物交互机制提供了重要分子依据。CEACAM6此前被认为是AIEC特异性受体，本研究则明确PTPN2基因的缺失或变异增强了该受体的表达，提示PTPN2作为肠上皮微生物屏障的关键调控因子。此外，托法替尼作为JAK抑制剂显示可以有效逆转该受体过表达及病原入侵，揭示其在IBD个体化治疗中尤其是携带PTPN2功能变异患者中的应用潜力。该研究不仅丰富了IBD遗传学患者亚群的病理理解，也为靶向病理菌群入侵提供创新治疗思路。

原始出处
Chatterjee P, Canale V, King SJ, et al. The PTPN2 rs1893217 IBD risk allele increases susceptibility to AIEC invasion by a JAK-STAT-CEACAM6 axis. Gut Microbes. 2025;17(1):2526136. doi:10.1080/19490976.2025.2526136