干货！阻塞性睡眠呼吸暂停对男性生殖功能的影响！选择有讲究

男性不育与环境因素、不良生活习惯、肥胖、代谢综合征以及染色体异常等密切相关，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是其中一个重要的独立危险因素。研究发现，OSA的发病率逐年上升，OSA作为男性不育的一种可逆因素，应当及时诊断并尽早进行治疗。本文就OSA与睾酮水平、勃起功能障碍（ED）、精液质量、男性不育等方面的研究进展进行综述，总结其对男性生殖功能的影响及其潜在机制。

不孕症通常指在至少1年的无避孕措施的正常性行为后仍未实现临床妊娠。据报道，全球15%的夫妇患有不孕症，其中50%的不孕症是由男性因素导致的。1973年至2018年间，全球男性精子浓度大幅下降，且具体原因尚不明确。越来越多的证据表明环境因素、不良生活习惯、肥胖、代谢综合征以及染色体异常与男性不育密切相关，其中睡眠呼吸障碍也是一个重要的独立危险因素。

阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的临床症状主要为打鼾、夜间觉醒和日间嗜睡等。在美国，OSA影响着34%的男性和17%的女性，在其他国家也有相似的患病率。睡眠期间反复出现部分或全部的上呼吸道塌陷，短时间（3~15 s）微觉醒引起的睡眠碎片化、睡眠剥夺，夜间反复发生呼吸暂停，低通气引起的慢性间歇低氧（CIH）是OSA的主要临床特征。据报道，OSA患者发生心脑血管疾病和糖尿病等代谢性疾病的风险更高。OSA与男性不育有多种共同的危险因素，比如年龄和肥胖。

纠正任何男性不育相关的可逆因素在不孕症夫妇的管理中至关重要。近年来，越来越多的证据表明，OSA会影响男性生殖功能，与男性不育存在因果联系。因此，本文将从OSA与睾酮水平、勃起功能障碍（ED）、精液质量等方面进行综述总结，以期为改变临床工作者对不育男性的管理策略，以制定针对OSA男性不育的个体化治疗方案提供理论指导。

一、OSA与睾酮水平

1.OSA可导致睾酮水平低下：

性激素合成减少是男性性腺功能减退的特征之一，而正常的睾酮水平是男性生育能力的基石。目前大部分的研究认为男性中OSA的存在与低睾酮水平独立相关。Tančić-Gajić等对104例肥胖男性的横断面研究发现，血清总睾酮水平随着OSA的严重程度而显著降低（P<0.05）；在多元回归分析中，调整年龄和体质量指数（BMI）混杂因素后，睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）、氧减指数与总睾酮、游离睾酮（FT）呈显著负相关（P<0.05）。

最近1篇荟萃分析了18篇文章涉及1 823例男性（1 119例OSA患者和704 例健康男性），结果显示，OSA独立于年龄和BMI与睾酮水平呈负相关（SMD=-0.76），并且重度OSA患者血清睾酮水平显著低于健康男性（SMD=-1.21）。然而，Clarke等分析623例40岁以上男性的血清总睾酮发现，血清总睾酮水平与AHI和缺氧时长呈负相关，但是矫正了BMI与年龄后，这种负相关消失了。在OSA与睾酮相关性的研究中，肥胖是一个重要的干扰因素，因此，未来仍需要高质量的前瞻性队列研究明确OSA与睾酮水平的关系。

2.OSA治疗对睾酮水平的影响：

Li等对32例重度OSA患者进行持续正压气道通气（CPAP）干预1个月后患者血清睾酮水平显著升高[(12.1±3.5) nmol/L vs. (4.5±1.4) nmol/L，P<0.05]。然而，Zhang等研究发现，53例重度OSA患者规律行CPAP治疗3个月后，其血清总睾酮水平无显著变化[(14.05±5.18) nmol/L vs. (13.45±5.48) nmol/L, P>0.05]，分析原因可能是因为Zhang等研究团队纳入患者的睾酮基线水平过高，这很有可能遮盖了CPAP的治疗效果。

3.OSA引发低睾酮水平的机制：

OSA与低睾酮水平之间关联的机制尚不清楚，但CIH使男性生殖系统衰老可能是一个潜在的原因。CIH对性腺切除（GDX）或性腺切除+睾酮替代治疗（TRT）的年轻大鼠（3月龄）的皮质酮和晚期氧化蛋白产物水平及雄性性行为无显著影响，然而在性腺完整的年轻大鼠中，CIH确实引起了睾酮水平下降和性功能障碍，表明CIH可以诱导睾丸激素的下降，进而导致性功能障碍。

另外，睡眠的时长和质量都会影响睾酮水平。从睡眠开始到第1次快速眼动（REM）睡眠的时间称为REM潜伏期。研究表明，睡眠相关的血清睾酮水平升高与睡眠后大约第1次REM睡眠同时出现，睡眠碎片化会延长REM潜伏期，扰乱睾酮分泌的节律，使夜间睾酮分泌明显延缓。睡眠剥夺会导致大鼠垂体-性腺轴功能减退，睾酮分泌减少。

二、OSA与勃起功能障碍（ED）

1.OSA是ED的独立危险因素：

Andersen等基于人群的大型横断面研究发现，随着年龄的增长，人群中ED的主诉明显增多，在进行年龄调整后，OSA与ED风险增高独立相关(OR=2.12，P=0.003)。最近，Feng等针对性描述了124例青年男性OSA患者的ED特征，发现OSA患者AHI值每小时增加1次，合并ED的患病率增加2.818倍。OSA与ED的相关性研究矛盾点集中在年龄上，年龄增长是ED发展的最强危险因素。

Martin等对734例40岁以上的男性进行了横断面研究，在未调整的回归模型中，所有OSA指标均与ED风险增加有关；当排除混杂因素后，虽然年轻男性的OSA与ED的独立相关性消失，但是65岁以上男性中OSA与ED之间依然存在强烈且独立的关系，并且中至重度OSA的老年男性患ED的风险几乎是正常人的3倍。

2.OSA治疗可以改善ED：

Li等系统综述了2019年之前的28项研究，包括随机对照试验和观察性研究，结果表明，CPAP不仅提高了OSA患者主观评价的国际勃起功能评分，而且改善了总勃起次数和夜间阴茎硬度等客观指标的评分。尽管CPAP在改善勃起功能评分和性交满意度评分方面不如5型磷酸二酯酶抑制剂(PDE5i)，不过CPAP增加总勃起次数甚至更有效，CPAP联合PDE5i改善ED相关评价指标的效果更好。有研究发现，单独应用PDE5i对重度OSA患者的睡眠呼吸数据和心率变异性有不利影响，CPAP联合PDE5i确保了对OSA患者的治疗效果。

3.OSA导致ED的病理生理机制：

OSA导致ED发生发展的机制主要3种：低睾酮水平、低氧血症引起的血管内皮功能障碍以及周围神经病变。

正常的睾丸激素释放具有昼夜节律，在睡眠开始时开始上升，并在第1次快速眼动（REM）睡眠发作期间达到峰值，OSA相关的睡眠碎片化会严重干扰REM睡眠、减少夜间睾酮的分泌，进而导致夜间勃起次数的减少。CIH-再氧化过程会影响血管微环境，OSA会导致交感神经过度激活、胰岛素抵抗、氧化应激、炎症以及一氧化氮/内皮素平衡紊乱，进而引起血管内皮细胞损伤和血管舒缩功能障碍，最终导致ED。OSA会导致周围神经病变和高交感神经活动，外周神经轴突和髓鞘的损伤进一步损害了勃起功能。

三、OSA与精液质量

1.OSA可致精液质量降低：

Torres等使小鼠接受6 h/d为期60 d的CIH处理，结果表明，相比于常氧状态下的小鼠，OSA模型小鼠睾丸组织中的谷胱甘肽过氧化物酶1和超氧化物歧化酶1基因表达水平分别降低了38.9%和34.4%（P<0.05），提示CIH诱发了睾丸组织的氧化应激；同时，CIH处理也显著降低了小鼠的精子活力[(12.8%±1.8%) vs. (27.0%±6.4%), P =0.04]。

有研究在OSA大鼠和新西兰兔中也观察到了相似的结果，CIH可导致实验动物的睾丸和附睾尾组织超微结构损伤，引起生精过程恶化，最终导致精液质量下降和精子畸形率升高]。对175例男性受试者的睡眠呼吸监测数据和精液常规数据进行分析发现，OSA是精子活力的独立危险因素，尤其重度OSA会显著降低快速前向运动的精子数量。

2.OSA治疗与精液质量：

有研究发现，下颌前移矫治器可以提高兔的精液质量，改善缺氧引起的睾丸组织病理损伤。Hashim等报告了1例没有任何基础疾病或有害物质暴露史的35岁肥胖不育男性，睡眠监测后确诊重度OSA，经过6个月规范的CPAP治疗后，OSA改善的同时，患者的精子浓度显著升高，随后其妻子成功妊娠。

有研究尝试探究实施CPAP治疗前后OSA受试者的精液质量，但患者的依从性较差，无法获得足够可用于分析的精液数据，不过该研究的次要结局男性性功能在CPAP治疗后得到了显著改善。因此，亟需大型前瞻性队列研究来探究CPAP治疗对OSA患者精液质量的改善效果。

3.OSA影响精液质量的机制：

众所周知，不管是环境还是病理性缺氧都会严重影响精液质量。缺氧影响精液的可能机制主要包括活性氧（ROS）介导的氧化应激损伤、缺氧诱导因子1α（HIF-1α）介导的生殖细胞凋亡、自噬和抑制生殖细胞增殖、系统性炎症损伤以及包括组蛋白修饰、DNA/RNA甲基化和非编码RNAs在内的表观遗传改变。

OSA同时具有上述病理特征。OSA引起的CIH可以看作反复发生缺血/再灌注，再灌注期间ROS介导组织损伤。CIH可导致HIF蛋白表达紊乱，进而激活氧化酶基因，降低了抗氧化基因的转录，从而增加ROS的产生。OSA患者睡眠质量受损是精液质量降低的潜在因素。研究发现，OSA患者的深慢波睡眠时相比例下降，长期深慢波睡眠剥夺会损伤大鼠睾丸结构并影响精子的活性及增加精子畸变的风险。

四、OSA与男性不育

近年来，有研究者采用男性生育力（伴侣每个月经周期怀孕的概率）或男性不育（定义为无避孕措施性交1年后伴侣未妊娠）来评估男性生殖功能的最终结局。男性生物学因素和生活方式，例如年龄、体重、糖尿病、心理疾病和吸烟、饮酒、药物、职业和环境暴露等均会影响生育能力及妊娠结局，甚至后代的健康状况。睡眠呼吸障碍与性激素和男性性功能存在负向联系，但这些中间结果的损害是否转化为对男性生育力（最终结果）的临床影响仍有待阐明。

小鼠交配试验首先证实，CIH处理的雄鼠，每次交配后受孕雌鼠比例和生育的小鼠数量均显著低于常氧处理的雄鼠。Jhuang等一项大型病例对照研究纳入了4 607例不育男性患者和18 428例健康对照患者，结果表明，随着OSA暴露时间的延长，不育风险增加，特别是在暴露时间超过5年的情况下，OSA患者发生男性不育的风险显著高于非OSA患者(OR =1.86，P<0.001)；不仅如此，OSA患者中，从未接受过治疗的患者相比于治疗过的患者，其不孕症的发生率也显著增加(OR=1.80，P<0.001)。

五、小结与展望

综上所述，OSA会从不同方面影响男性的生殖功能，例如OSA与男性低睾酮水平相关、OSA是ED的独立危险因素、OSA会导致精液质量降低以及OSA患者不育的风险增加。鉴于OSA作为影响男性生殖功能的可逆因素，对有生育需求的OSA男性进行积极治疗（如CPAP）是至关重要的。然而，目前的研究大部分都聚焦于动物实验，仍需要一些大型前瞻性队列研究来探究OSA对男性睾酮水平、精液质量、辅助生殖结局等的直接影响。

文章来源：王泽豪，张庆丰，杨菁.阻塞性睡眠呼吸暂停对男性生殖功能的影响[J].生殖医学杂志，2024,33(4):559-562.