Molecular Psychiatry：免疫相关生物标志物在主要精神、神经发育和神经退行性疾病中的驱动作用及潜在新药靶点

近年来，精神疾病、神经发育障碍和神经退行性疾病（统称为神经精神疾病）已成为全球范围内致残的主要原因之一。尽管免疫功能障碍被认为是这些疾病的重要机制之一，但其因果关系尚不明确，这限制了新干预措施的开发。为了深入探索免疫系统在神经精神疾病中的作用，本研究利用基因组数据，通过孟德尔随机化（MR）和遗传共定位分析，评估了736种免疫相关生物标志物与7种神经精神疾病之间的潜在因果关系。研究旨在揭示免疫系统在疾病发生中的具体作用，并为未来的药物开发提供潜在靶点。

研究采用了多层次的生物标志物筛选策略，通过整合血液和脑组织中的蛋白质组及基因表达数据，全面评估免疫生物标志物与神经精神疾病之间的因果关系。数据来源包括英国生物银行（UK Biobank）的血液蛋白质组数据、eQTLGen项目的血液基因表达数据、ROS/MAP研究的脑蛋白质组数据以及MetaBrain联盟的脑基因表达数据。研究团队通过严格的工具变量选择标准（如基因组显著性阈值、独立性检验和F统计量评估）确保分析的可靠性。孟德尔随机化分析采用逆方差加权（IVW）和Wald比率方法，并通过敏感性分析（如异质性检验和水平多效性评估）验证结果的稳健性。此外，遗传共定位分析（PWCoCo）用于确认暴露与结局是否由同一遗传变异驱动。研究还通过Steiger过滤排除反向因果关系的干扰，并通过药物靶点数据库（Open Targets Platform）评估潜在治疗靶点的可成药性。

图1：评估神经精神疾病潜在因果免疫生物标志物的分析流程及证据评价方法

研究结果显示，29种免疫生物标志物与7种神经精神疾病存在潜在因果关系，其中8种生物标志物满足最严格的Tier A标准（通过Bonferroni校正、共定位分析和敏感性检验）。在精神分裂症中，AGER、PDIA3和NAGA等基因的异常表达与疾病风险显著相关，这些基因主要参与糖基化过程。阿尔茨海默病中，CR1和APOC1的遗传变异显示出强烈的因果关系，这与既往研究一致。抑郁症中，EP300基因的表达异常与疾病风险相关，而双相情感障碍中SCRN1基因的作用尤为突出。值得注意的是，20种生物标志物具有潜在的治疗价值，其中ACE、AGER、CD40、TNFRSF17和SERPING1等已有获批药物或处于高级临床试验阶段。此外，研究还发现部分生物标志物（如ACE和CD40）在多种疾病中发挥作用，提示其可能通过共同的病理机制影响不同疾病。

图2：跨神经精神疾病的Tier A、B和C结果汇总

研究结论强调了免疫系统在神经精神疾病中的重要作用，尤其是精神分裂症、阿尔茨海默病、抑郁症和双相情感障碍。通过基因组学方法，研究不仅验证了已知的免疫相关机制，还发现了新的潜在治疗靶点。然而，由于研究主要基于欧洲人群数据，结果的普适性仍需进一步验证。此外，部分生物标志物的组织特异性和转录-翻译路径的复杂性也需更深入的研究。未来需结合多组学数据和临床试验，进一步验证这些靶点的因果关系和治疗潜力，为神经精神疾病的精准治疗提供新方向。

原始出处：

Dardani, C., Robinson, J.W., Jones, H.J. et al. Immunological drivers and potential novel drug targets for major psychiatric, neurodevelopmental, and neurodegenerative conditions. *Molecular Psychiatry* (2025). https://doi.org/10.1038/s41380-025-03032-x