Cell Genom：刘博翔团队发文揭示生活方式干预如何影响亚洲人骨骼肌中的基因调控

近年来，随着全球代谢性疾病（尤其是二型糖尿病）患病率持续上升，如何通过非药物手段实现疾病干预和预防成为公共卫生领域的重要课题。生活方式干预，尤其是通过运动和膳食调整控制体重，被广泛认为是改善代谢健康、提高胰岛素敏感性的重要手段。然而，临床观察发现，个体对相同干预方案的反应存在显著差异，提示除了环境因素之外，个体的遗传背景可能参与了干预效果的生物学过程。这一现象引发了对“基因x生活方式” （gene-by-lifestyle, G x L）交互机制的关注，尤其是在关键代谢组织如骨骼肌中的调控机制^【1-3】。

尽管动物模型（如大鼠和狒狒）研究初步揭示了运动、饮食等生活方式因素对基因表达的影响^【4-5】，但在真实的人体纵向研究中，系统性地捕捉生活方式干预前后基因表达及剪切变化，并与个体遗传背景整合分析的研究仍属罕见。亚洲人在较低的体重指数（BMI）下就更容易患上代谢性疾病^【6】，但在现有的遗传研究中却明显处于弱势地位。目前，绝大多数基因组学研究数据主要来源于欧洲人群，亚洲人群的代表性严重不足。这种缺失限制了我们对东亚人群代谢疾病易感机制的深入理解，也阻碍了面向该人群的精准防控策略的制定与推进。因此亟需构建具有纵向设计和亚洲特异性资源的高质量人群研究，以解析亚洲人群中G x L调控的动态过程与代谢疾病风险的关系。

2025年7月18日，新加坡国立大学理学院药学系刘博翔教授团队在《Cell Genomics》期刊上发表了题为《Impact of Polymorphisms on Gene Expression and Splicing in Response to Exercise and Diet-induced Weight-loss in Human Skeletal Muscle Tissues》的研究论文。该研究构建了一个严格设计的生活方式干预人群队列（Singapore Adult Metabolism Study – Phase 2 [SAMS2]），最初共招募265名东亚超重/肥胖个体参与为期16周的生活方式干预计划。在经历多轮筛选与样本采集后，最终有54名完成全程干预并接受干预前后骨骼肌活检的参与者，为该研究贡献了完整的纵向样本。研究团队在这些匹配样本上开展了转录组测序、基因分型与多维表型测量，系统分析了生活方式干预如何影响骨骼肌中的基因表达与剪接调控模式。该研究构建了亚洲人群中首个结合纵向干预设计的遗传调控与转录组数据库，为深入理解生活方式如何影响代谢疾病发表机制提供了坚实的分子层面证据。

Graphical Abstract

研究结果显示，干预后受试者平均体重下降约10%、胰岛素刺激下葡萄糖摄取能力提升约30%、118项临床指标显著改善。骨骼肌转录组分析发现，干预诱导505个差异表达基因，富集于线粒体功能与胰岛素信号通路。进一步的QTL分析揭示，数百个基因的表达和剪接调控受到遗传变异与生活方式的交互影响，且4.2%的eQTL和7.3%的sQTL仅存在于东亚人群。通过与12个亚洲人群代谢相关特征的GWAS数据整合分析，共鉴定出16个共定位的潜在风险基因（如ANK1, DHRS4L2, CRTC3等），其中多个QTL信号在干预后被显著“弱化”，提示生活方式干预可动态调节遗传风险对代谢表型的影响，具有深远的精准医学意义。

作为目前首个在亚洲人群中开展的骨骼肌纵向G x L转录组研究，该研究不仅构建了极具价值的多组学资源，也首次揭示了在生活方式干预背景下，基因调控网络的动态重构过程。研究强调了遗传效应并非静态不变，而是在干预下具备可塑性。这一发现对于深入理解肥胖和糖尿病的发病机制、开发个体化干预策略具有重要意义。未来研究可进一步引入单细胞测序技术，拓展至女性群体及其他亚裔亚群体，以更加全面地理解性别与种群差异对G x L机制的影响。

该研究由新加坡国立大学理学院药学系刘博翔教授和新加坡国立大学食品科学与技术系的Liu Mei Hui博士共同担任通讯作者，博士生王文静为本文的独立第一作者。

原文链接：

https://www.cell.com/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(25)00207-1

参考文献：

1.Herrera-Luis, E. et al. (2024). Gene–environment interactions in human health. Nat Rev Genet 25, 768–784.

2.Boye, C. et al. (2024). Genotype × environment interactions in gene regulation and complex traits. Nat Genet 56, 1057–1068.

3.Motsinger-Reif, A. A. et al. (2024). Gene-environment interactions within a precision environmental health framework. Cell Genomics 4, 100591.

4.MoTrPAC Study Group et al. (2024). Temporal dynamics of the multi-omic response to endurance exercise training. Nature 629, 174–183.

5.Lin, W. et al. (2024). Genetic regulatory effects in response to a high-cholesterol, high-fat diet in baboons. Cell Genomics 4, 100509.

6.Appropriate body-mass index for Asian populations and its implications for policy and intervention strategies. (2004). The Lancet 363, 157–163.