Alzheimer’s & Dementia：大规模模拟试验揭示，他汀类药物对不同社会人口学群体痴呆患病风险无显著差异

阿尔茨海默病及相关痴呆（ADRD）的发病机制复杂，高胆固醇水平被认为是潜在风险因素之一，而他汀类药物作为降脂药物，其是否能够降低痴呆风险尚存争议。既往研究结果不一，部分显示他汀类药物可能通过改善心血管健康间接降低痴呆风险，而另一些研究则未发现显著关联。这种不一致性可能源于社会人口学因素的异质性影响，但受限于样本量和数据质量，此前研究难以全面评估这些修饰效应。本研究利用美国北加州凯撒医疗系统（KPNC）的大型电子健康记录（EHR）数据库，结合嵌入式调查队列，模拟随机对照试验（RCT）设计，旨在探究年龄、性别、种族/民族、教育水平、收入等社会人口学因素是否修饰他汀类药物启动与痴呆发病率的关系。

研究数据覆盖2001年至2010年间首次接受他汀类处方的705,061名KPNC成员，其中202,937人完成了社会人口学调查。通过模拟试验设计，研究者将每名他汀启动者与5名未启动者匹配，匹配条件包括年龄和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。研究排除了基线前4年内使用他汀类药物或已有痴呆诊断的个体，并确保所有参与者至少有10年随访数据至2020年。主要结局为ADRD和阿尔茨海默病（AD）的发病率，通过EHR中的诊断代码确定。社会人口学修饰因素包括年龄（<60岁、60-65岁、65-75岁、≥75岁）、性别、种族/民族（非西班牙裔白人、亚裔、黑人、西班牙裔等）、教育水平、婚姻状况、收入及移民代际。统计分析采用逆概率处理加权（IPTW）的Cox比例风险模型，调整混杂因素如心血管疾病、糖尿病、抑郁等，并评估他汀启动与社会人口学因素的交互作用。

图1：数据流程图：队列中受试者的数量

结果显示，在平均11.8年的随访中，他汀启动与未启动组间的ADRD发病率无显著差异（全队列HR=0.99，95% CI: 0.97-1.01）。亚组分析表明，社会人口学因素未显著修饰他汀类药物与痴呆风险的关系。例如，亚裔人群的HR为0.964（95% CI: 0.923-1.006），黑人人群为0.966（95% CI: 0.927-1.006），均接近无效值。年龄分层中，最年轻组（<60岁）的HR为0.966（95% CI: 0.915-1.020），高龄组（≥75岁）为1.012（95% CI: 0.983-1.042），趋势检验无显著性（p=0.766）。调查队列中，教育水平（高/低）、收入（最高收入组HR=1.122，95% CI: 0.995-1.265）、婚姻状况等同样未显示显著修饰效应。敏感性分析排除随访第一年的数据（以避免诊断偏倚）后，结果保持一致。此外，单独分析AD结局时，社会人口学因素的修饰作用同样不显著。

图2：全队列（左）和调查队列（右）中他汀类药物对ADRD风险的HR估计（按人口学亚组）

本研究通过大规模模拟试验设计，首次系统评估了他汀类药物启动与痴呆风险关系的社会人口学异质性。结果表明，他汀类药物启动对痴呆风险的潜在影响在不同年龄、性别、种族、教育或收入群体中均无显著差异。这一发现与他汀类药物主要通过心血管途径发挥作用的假设一致，提示其可能不直接作用于痴呆的神经病理机制。研究的局限性包括未能完全排除未测量的混杂因素（如健康行为差异），且未分析他汀类型或剂量差异的影响。未来研究可进一步探索长期他汀使用的累积效应，或结合生物标志物（如脑脊液Aβ水平）以揭示潜在机制。此外，需在更多样化人群中验证结果，尤其是低收入或医疗资源匮乏群体。

原始出处：

Choi, M., Zimmerman, S. C., Jiang, C., et al. (2025). Sociodemographic modifiers of effects of statin initiation on dementia incidence: An emulated trial design in a large health care member population with 10+ years of follow-up. Alzheimer’s & Dementia, 21, e14627. https://doi.org/10.1002/alz.14627