Alzheimer’s & Dementia：从肠道菌群到血脑屏障，急性炎症如何重塑阿尔茨海默病病理的免疫景观？

近年来，越来越多的证据表明阿尔茨海默病（AD）与系统性炎症、肠道异常及肠道菌群失调密切相关，尤其是肠道-脑轴的作用备受关注。AD患者不仅表现出神经退行性病变和认知障碍，还常伴随胃肠道并发症，如肠道菌群多样性降低和肠道通透性增加。这些变化可能导致微生物及其产物进入血液循环，引发系统性炎症，进而影响大脑功能。此前的研究发现，AD患者粪便和脑脊液中炎症标志物钙卫蛋白水平升高，且与β-淀粉样蛋白负担呈正相关。此外，多项研究报道AD患者血液中促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6等）水平显著高于健康对照组，进一步支持了肠道炎症与AD病理之间的潜在联系。然而，肠道炎症如何直接影响AD神经病理学仍不清楚。

为了探究肠道炎症对AD病理的影响，本研究使用5xFAD转基因小鼠模型，通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导急性实验性结肠炎。5xFAD小鼠在8周龄时即可表现出快速的β-淀粉样蛋白沉积，因此适合用于研究早期AD病理。实验中，7周龄的雌性小鼠被随机分为对照组和DSS处理组，后者接受3% DSS饮用水连续7天以诱导急性结肠炎。随后，研究人员收集了小鼠的粪便样本进行16S rRNA测序以分析肠道菌群变化，同时通过ELISA和免疫荧光技术检测了系统性炎症标志物、神经炎症反应以及β-淀粉样蛋白的沉积情况。此外，还通过流式细胞术分析了脑内免疫细胞浸润情况，并通过组织成像和Western blotting评估了内皮激活和血脑屏障功能。

研究结果显示，DSS诱导的急性结肠炎显著改变了肠道菌群组成，尤其是疣微菌门（Verrucomicrobia）和变形菌门（Proteobacteria）的丰度增加，而乳酸杆菌属（Lactobacillus）的丰度降低。这种菌群失调伴随着系统性炎症的加剧，表现为血清内毒素水平和促炎细胞因子（如IL-6、TNF-α）的显著升高。此外，血液中中性粒细胞和单核细胞比例增加，淋巴细胞比例减少，进一步证实了系统性免疫反应的激活。在脑组织中，急性结肠炎导致了内皮细胞激活，表现为细胞间黏附分子1（ICAM1）表达上调，同时血脑屏障紧密连接蛋白（如ZO3、occludin）的转录水平降低，提示血脑屏障功能可能受损。

图1：急性结肠炎在5xFAD小鼠中导致结肠隐窝损伤并促进菌群失调

神经炎症方面，虽然星形胶质细胞和小胶质细胞的总体数量未发生显著变化，但小胶质细胞的激活状态明显增强，表现为CD11b表达上调以及稳态标志物P2RY12的表达下降。此外，海马区IL-2和IL-6水平显著升高，表明急性结肠炎引发了局部神经炎症反应。令人意外的是，尽管存在神经炎症，脑内β-淀粉样蛋白的沉积却显著减少。免疫荧光和ELISA分析显示，皮质和海马区的可溶性与不可溶性Aβ42和Aβ40水平均显著降低。进一步研究发现，这种减少可能与单核细胞脑浸润增加以及β-淀粉样蛋白从脑内向血液的流出增强有关。流式细胞术证实，DSS处理组小鼠脑内单核细胞和中性粒细胞浸润显著增加，同时血清中Aβ42和Aβ40水平升高，表明β-淀粉样蛋白可能通过血脑屏障进入血液循环。

本研究揭示了急性结肠炎通过改变肠道菌群和引发系统性炎症，进而影响AD病理的新机制。肠道炎症不仅导致单核细胞脑浸润增加，还可能通过增强β-淀粉样蛋白的血液清除减少其脑内沉积。这些发现强调了肠道-脑轴在AD发病中的重要性，并为探索肠道菌群调节和免疫干预作为AD治疗策略提供了理论依据。未来的研究需要进一步明确单核细胞在β-淀粉样蛋白清除中的作用，以及肠道炎症在不同年龄和疾病阶段对AD病理的差异性影响。

原始出处：

Navalpur Shanmugam NK, Zamudio F, Vijaya Kumar DK, et al. Acute experimental colitis in 5xFAD Alzheimer’s disease mice leads to enhanced monocyte infiltration into the brain accompanied by reduced β-amyloid deposition. Alzheimer’s Dement. 2025;21:e70292.