JCO：周彩存领衔发现Taletrectinib在ROS1阳性非小细胞肺癌中展现突破性疗效与安全性（TRUST试验）

近期，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表了一项引人瞩目的研究，题为“Taletrectinib in ROS1+ Non–Small Cell Lung Cancer: TRUST”。该研究整合分析了两项II期临床试验TRUST-I和TRUST-II的数据，结果显示，新一代ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Taletrectinib在ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中展现出令人鼓舞的疗效和良好的安全性，尤其在克服现有ROS1 TKI的耐药性和神经系统毒性方面取得了显著进展。

ROS1融合：NSCLC中亟待突破的治疗靶点

ROS1基因融合是NSCLC中一种相对罕见的驱动基因变异，发生率约为0.9%-2.6%。这类患者通常具有独特的临床特征，包括较为年轻、女性居多、病理类型多为晚期腺癌且多数为非吸烟者。值得注意的是，约30%-50%的ROS1阳性NSCLC患者在诊断时或疾病进展过程中会出现脑转移，这使得治疗更具挑战性。

目前临床上已有一些针对ROS1的TKI获批用于治疗ROS1阳性NSCLC，如克唑替尼、恩曲替尼和Repotrectinib等。然而，这些药物仍然面临一些临床困境，包括患者可能出现继发耐药突变（例如G2032R），以及部分药物可能引起显著的神经系统毒性，影响患者的生活质量。因此，开发疗效更优、安全性更高的ROS1 TKI是临床上迫切的需求。

Taletrectinib：新一代ROS1 TKI的卓越潜力

Taletrectinib是一种新型的口服ROS1 TKI，具有高活性、良好的中枢神经系统穿透性和高选择性。这些特性使其有望克服现有ROS1 TKI的局限性。本次发表的TRUST研究旨在评估Taletrectinib在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效和安全性。

TRUST研究的关键结果：高效、持久且安全性良好

TRUST-I和TRUST-II是两项II期、单臂、开放标签、非随机、多中心临床试验。研究纳入了来自这两个试验关键研究队列的疗效评估人群，总计273名ROS1阳性NSCLC患者。安全性分析则纳入了Taletrectinib临床项目中所有接受600 mg每日口服治疗的352名患者。研究的主要终点是独立审查委员会评估的确认客观缓解率（cORR），次要终点包括颅内客观缓解率（IC-ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果令人振奋：

• 高缓解率和持久的疗效：

  • 在160名TKI初治患者中，全身cORR高达88.8%，颅内cORR也达到了76.5%。这些患者的中位DOR长达44.2个月，中位PFS为45.6个月，显示出持久的疗效。
  • 对于113名TKI预处理的患者，Taletrectinib也表现出显著的抗肿瘤活性，全身cORR为55.8%，颅内cORR为65.6%。这些患者的中位DOR为16.6个月，中位PFS为9.7个月。
  • 尤其值得关注的是，对于携带G2032R耐药突变的13名患者，Taletrectinib的cORR达到了61.5%（8例患者获得缓解），这表明其有望克服这一重要的耐药机制。

• 良好的安全性特征：

  • 在352名接受600 mg Taletrectinib治疗的患者中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）主要为胃肠道反应（88%）、丙氨酸转氨酶（ALT）升高（68%）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高（72%），但多数为1级，表明毒性可控。
  • 神经系统不良事件的发生率相对较低，如头晕（21%）和味觉异常（15%），且绝大多数为1级，这与一些已上市的ROS1 TKI相比，神经系统毒性明显更轻。
  • 因TEAEs导致停药的比例仅为6.5%，进一步印证了Taletrectinib良好的长期治疗耐受性。

Taletrectinib的优势与临床意义

TRUST研究的结果充分展现了Taletrectinib在ROS1阳性NSCLC治疗中的巨大潜力：

• 高效持久的抗肿瘤活性： 无论是在初治还是经治患者中，Taletrectinib都显示出令人印象深刻的缓解率和持久的疗效，尤其是在控制脑转移和克服G2032R耐药突变方面表现突出。
• 更优的安全性特征： 与其他ROS1 TKI相比，Taletrectinib的神经系统毒性显著降低，有望提高患者的治疗依从性和生活质量，实现更优的长期治疗效果。
• 全球适用性潜力： 研究结果表明，Taletrectinib在不同地区和种族的患者中疗效一致，这支持其作为全球ROS1阳性NSCLC患者的优选治疗方案。

研究的局限性与未来展望

尽管TRUST研究取得了积极的结果，但也存在一定的局限性，例如单臂设计缺乏直接的疗效比较，以及部分患者（71.7%）基线耐药突变数据缺失。

为了进一步验证Taletrectinib的疗效和安全性，一项正在进行的III期临床试验（NCT06564324）将直接对比Taletrectinib与克唑替尼在ROS1阳性NSCLC患者中的疗效。该试验的结果将为Taletrectinib在临床实践中的应用提供更强的证据支持。

结论

总而言之，TRUST研究的整合分析结果表明，Taletrectinib在ROS1阳性NSCLC患者中展现出高效、持久的全身及颅内抗肿瘤活性，同时具有良好的安全性。其在克服耐药突变和控制脑转移方面的潜力进一步强化了其临床价值。Taletrectinib有望成为ROS1阳性NSCLC患者一线和后线治疗的新选择，未来III期临床试验的数据将进一步明确其在临床实践中的地位和价值。

原始出处：

Pérol M, Li W, Pennell NA, Liu G, Ohe Y, De Braud F, Nagasaka M, Felip E, Xiong A, Zhang Y, Fan H, Wang X, Li S, Lai RK, Ran F, Zhang X, Chen W, Bazhenova L, Zhou C. Taletrectinib in ROS1+ Non-Small Cell Lung Cancer: TRUST. J Clin Oncol. 2025 Apr 3:JCO2500275. doi: 10.1200/JCO-25-00275