【EHO】MENIN抑制剂治疗急性白血病的最新进展，来自2024 ASH年会

MENIN抑制剂

Menin抑制剂（MENINi）是一类新型且有前景的急性白血病（AL）治疗药物，由HOXA9/MEIS1过表达驱动的急性白血病亚型，例如具有KMT2A重排（KMT2Ar）或NPM1突变（NPM1m）的急性白血病，对Menin抑制剂表现出敏感性。因此，大约40%到50%的急性髓系白血病（AML）患者和5%到15%的急性淋巴细胞白血病（ALL）患者可能从基于Menin抑制剂的治疗中获益。近期revumenib成为 FDA 批准的首个用于难治性/复发性 KMT2Ar-AL 的MENINi，标志着 MENINi 从实验室到临床的转化，具有重大里程碑意义。

2024年ASH年会展示了关于Menin抑制剂单药治疗急性白血病的最新临床数据，国内教授进行了整理汇总，近日发表于《Experimental Hematology & Oncology》。

MENINi作为单药

目前有超过七种不同的Menin抑制剂正在进行临床试验，包括Revumenib（SNDX-5613）、Ziftomenib（KO-539）、Bleximenib（JNJ-75276617）、Enzomenib（DSP-5336）、Icovamenib（BMF-219）、BN104和HMPL506。今年有多项研究更新了结果（表1）。

在AUGMENT-101研究更新中，97例难治性/复发性KMT2Ar-AL患者接受Revumenib治疗，其总缓解率（ORR）、完全缓解（cCR）或完全缓解/部分血液学缓解（CR/CRh）率分别为64%、42%和23%。CR/CRh患者的中位缓解持续时间（mDoR）为6.4个月。34%的反应的患者接受了造血干细胞移植（HSCT）。

Bleximenib在难治性/复发性KMT2Ar-/NPM1m-AL患者中进行了评估。在150 mg每日两次（BID）、90/100 mg BID和45 mg BID组中，ORR分别为50%、40%和30%，cCR分别为39%、40%和35%，CR/CRh分别为23%、23%和23%。90/100 mg BID组的mDoR为6.4个月。

Enzomenib在具有KMT2Ar、NPM1m或其他HOXA9/MEIS1驱动亚型的难治性/复发性AL患者中进行研究，36例接受有效剂量治疗的患者纳入评估。在KMT2Ar患者中，ORR和CR/CRh分别为59.1%和22.7%；在NPM1m患者中，ORR和CR/CRh分别为53.8%和23.1%。

BN104是一种新型非共价Menin抑制剂，在难治性/复发性AML患者中进行评估。在9例KMT2Ar/NPM1m患者中，ORR和CR/CRh分别为89%和33%。

与NPM1m-AL相比，KMT2Ar-AL中再诱导治疗的选择有限，而Menin抑制剂为KMT2Ar-AL患者提供了一种新的有效治疗选择。

基于Menin抑制剂的联合疗法

处于临床试验前沿的两种领先Menin抑制剂Revumenib和Ziftomenib的研究已超出单药治疗范畴，Bleximenib亦是如此。关于它们在AML治疗中的联合疗法结果的报告也已出现（表2）。

难治性/复发性AML

SAVE方案（Revumenib [SNDX-5613]、ASTX727和维奈克拉）是专门为难治性/复发性AML设计的。ORR为88%，CR/CRh为58%。12例患者接受了造血干细胞移植（HSCT）。随访结果显示，6个月 RFS为59%，OS为74%。CR/CRh患者的mDoR尚未达到。

在KOMET-007研究中，Ziftomenib联合VA方案用于治疗难治性/复发性KMT2Ar-/NPM1m-AML患者。对于NPM1m患者，200 mg剂量组的ORR为100%，400 mg剂量组为67%；200 mg剂量组的cCR为80%，400 mg剂量组为50%。对于KMT2Ar患者，200 mg剂量组的ORR为43%，400 mg剂量组为33%；200 mg剂量组的cCR为29%，400 mg剂量组为17%。

新诊断AML

在KOMET-007研究中，新诊断高危KMT2Ar/NPM1m-AML患者接受Ziftomenib联合“3+7”方案治疗。对于NPM1m患者，200 mg剂量组的cCR为100%，400 mg剂量组为86%。对于KMT2Ar患者，200 mg剂量组的cCR为90%，400 mg剂量组为63%。

Bleximenib联合“3+7”方案也在新诊断的KMT2Ar-/NPM1m-AML患者中进行研究。14例患者的ORR为93%，CR/CRh为86%。

如上所述，在难治性/复发性患者中，VA方案的加入似乎仅增强Menin抑制剂在NPM1m-AML中的治疗反应，而非KMT2Ar-AML。相比之下，“3+7”方案联合Menin抑制剂在新诊断KMT2Ar-/NPM1m-AML患者中均显示出持久且高效的反应。

安全性

Menin抑制剂耐受性良好，其大多数不良事件（AE）均可管理。据报道，胃肠道症状和血细胞减少是最常见的不良事件。然而，两种相对罕见但具有临床重要意义的不良事件（即DS和QTc延长）需要提高临床警惕性，因为可能对患者安全和治疗结果产生深远影响。

总结

2024年美国血液学会（ASH）年会关于Menin抑制剂治疗AL的亮点主要集中在新型Menin抑制剂的单药治疗以及基于Menin抑制剂与VA或“3+7”方案的联合疗法上。值得注意的是，在标准治疗中加入Menin抑制剂进一步改善了KMT2Ar-/NPM1m-AML患者的治疗反应。这些发现确立了其关键治疗作用，并为KMT2A-MENIN依赖性AL带来了显著的希望。展望未来，基于Menin抑制剂的联合疗法仍需针对不同AL亚型进行优化和个性化。

参考文献

Sun, J., Yu, W. & Zhang, X. MENIN inhibitor-based therapy in acute leukemia: latest updates from the 2024 ASH annual meeting. Experimental Hematology & Oncologyl 14, 78 (2025). https://doi.org/10.1186/s40164-025-00668-x