【Blood】modakafusp alfa治疗RRMM的2期研究结果

modakafusp alfa

多发性骨髓瘤（MM）是一种不可治愈的浆细胞恶性肿瘤。尽管在MM的治疗上取得了显著进展，但对于那些对所有或大多数有效抗骨髓瘤药物类别（包括免疫调节剂IMiDs、蛋白酶体抑制剂PIs、抗CD38单克隆抗体和BCMA靶向疗法）产生耐药性的患者，仍需要新的、有效且耐受性良好的靶向疗法。

Modakafusp alfa是一种免疫细胞因子，由2个减毒的干扰素α-2b分子和抗CD38免疫球蛋白G4抗体组成，能够将干扰素α靶向递送至表达CD38（CD38+）的免疫细胞和骨髓瘤细胞，从而诱导骨髓瘤细胞死亡并激活免疫反应。

近日《Blood》发表了Modakafusp alfa单药治疗RRMM的2期研究，虽然该研究提前终止，仍良好的缓解率有一定意义。

研究方法

研究设计：该研究是一项全球多中心、开放标签、随机2期研究（NCT03215030），分为剂量递增、剂量扩展和剂量优化三个阶段。

患者选择：入组患者年龄≥18岁，符合国际骨髓瘤工作组（IMWG）定义的MM标准，并且疾病进展，需要额外的骨髓瘤治疗；患者必须接受过≥3线治疗，并对≥1种IMiD、≥1种PI和≥1种抗CD38单抗产生耐药性。

剂量选择：基于之前研究的1.5 mg/kg和3.0 mg/kg剂量，转化为固定剂量120mg和240mg，每4周给药一次（Q4W）。

主要终点：最初设定为独立审查委员会（IRC）评估的总缓解率（ORR），但由于研究提前终止，结果基于研究者评估的反应。

次要终点：包括反应持续时间（DOR）、临床受益率、疾病控制率、无进展生存期（PFS）、总生存期、最小（可测量）残留病（MRD）、安全性和患者报告的疾病症状。

研究结果

患者情况：共入组147例患者，其中146名接受治疗（120 mg组71例，240 mg组75例）。中位随访时间分别为7.3个月和7.6个月。既往中位治疗6线。66%为五药暴露，45%有BCMA暴露史。

疗效：120 mg组ORR为32%，240 mg组为41%；中位PFS分别为4.1个月和5.3个月；中位DOR分别为未达到和9.2个月。在7例接受MRD检测的患者中，4例（120 mg组3名，240 mg组1名）达到10^-5水平的MRD阴性。

安全性：常见TEAE主要是血液学事件，包括血小板减少症（120 mg组75%，240 mg组84%）和中性粒细胞减少症（120 mg组68%，240 mg组73%）。严重TEAE，120 mg组39%，240 mg组44%。3/4级TEAE分别为90%和96%。输注相关反应（IRR）分别为25.4%和16.0%。

药代动力学：240 mg剂量组的血清暴露量约为120 mg剂量组的两倍。

患者报告结局（PRO）：240 mg组的患者报告疾病症状有所改善，而治疗副作用略有增加。

总结

疗效确认：modakafusp alfa在RRMM患者中表现出一定的疗效，尤其是在对BCMA靶向治疗无效的患者中。

剂量选择：尽管研究提前终止，但240 mg剂量组显示出更高的反应率和毒性，可能更适合未来的临床开发。

安全性：modakafusp alfa的主要毒性为血液学事件，但大多数可通过支持治疗和剂量调整进行管理。

提前终止：由于研究提前终止，可能导致对晚期反应、骨髓评估和毒性数据的收集不完整，以及缺乏长期随访。

研究意义：尽管modakafusp alfa的进一步开发因赞助商的战略原因而被终止，但其在重度经治患者中的临床意义结果对于骨髓瘤社区仍具有重要意义，为未来涉及干扰素α靶向递送和更广泛的免疫治疗策略的药物开发提供了信息。

参考文献

Blood . 2025 Apr 25:blood.2024027873. doi: 10.1182/blood.2024027873