Hepatology：王红阳/胡冰/钱昆/黄琳合作研究揭示胆汁代谢印记鉴别胆道癌与良性胆道疾病

胆道癌是一种侵袭性强的胃肠恶性肿瘤，其5年总生存率低于20%。当前的诊断手段在敏感性和特异性方面存在局限性。

2025年1月，海军军医大学王红阳，胡冰和上海交通大学钱昆，黄琳共同通讯在Hepatology在线发表题为“Bile metabolic fingerprints distinguish biliary tract cancer from benign biliary diseases”的研究论文。该研究从3个独立的队列中收集了336名胆道癌或良性胆道疾病患者的样本。采用新型纳米粒子增强激光解吸/电离质谱技术对300份胆汁样本进行非靶向代谢印记分析。

随后，在探索性队列中基于选定的胆汁代谢生物标志物面板开发了诊断检测方法，并在验证队列中评估其表现。进一步在前瞻性队列（n = 36）中对胆汁样本中的疾病特异性代谢物进行了外部验证，采用定量分析方法。结果，作者建立了一种新型胆汁检测方法——BileMet，用于快速、精确地检测胆道系统的恶性肿瘤，AUC值为0.891。作者识别了6个代谢物生物标志物候选物，并发现胆道癌相关的保护性代谢物——甘氨酸结合的陈酮脱氧胆酸（chenodeoxycholic acid glycine conjugate）在胆道癌中的关键作用。作者的研究结果确认了BileMet检测方法在临床中的诊断能力。如果应用，BileMet检测可用于术中测试，并能在刷子细胞学检测未能支持恶性肿瘤的情况下，快速做出医学决策，从而减少超过90%的经济负担。

胆道癌（BTCs），包括胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC），是全球健康的重要负担，约占所有胃肠癌病例的3%。胆道癌是一类高度致命的胃肠恶性肿瘤，5年总生存率低于20%。目前，胆道癌的诊断依赖于多种医学手段，包括影像学检查、内窥镜检查、病理评估和血清糖类抗原19-9（CA19-9）分析。然而，这些方法在敏感性和特异性方面存在局限性，尤其是由于70%的胆道癌患者在早期由于无特异症状或症状缺失，导致在晚期才被诊断出来。

胆汁作为胆道癌诊断的生物液体具有吸引力，因为胆汁直接接触胆道肿瘤细胞，并含有丰富的肿瘤源性或调控分子。例如，使用下一代测序技术检测胆汁样本中的特定KRAS和TP53突变，突显了这种分析在提高恶性胆道癌诊断准确性方面的潜力。另外，像凝集素-3结合蛋白、载脂蛋白E和白蛋白等蛋白质，在胆道癌恶性肿瘤中也发现其浓度增加，并具有潜在的诊断应用价值。除了核酸和蛋白质，胆汁代谢物作为生物代谢的终产物，对生物活动和病理状态高度敏感。在胆道癌的背景下，胆汁中的代谢改变会破坏肿瘤微环境的稳态过程，导致生物能量扰动、凋亡和肿瘤细胞的免疫反应。

模式流程图（图片源自Hepatology ）

代谢印记分析作为一种有效的工具，已在疾病诊断和生物标志物发现中发挥了重要作用。实际上，已有研究探索了通过分子技术，包括质谱（MS），使用代谢印记分析检测胆道恶性肿瘤。此前的研究已探讨了胆汁酸和脂质在良性和恶性狭窄患者胆汁样本中的调控情况。然而，由于敏感性或特异性限制、小型患者队列、侵入性组织采样程序，或仅包括回顾性队列，这些发现的临床应用价值仍然模糊。

在本研究中，作者利用纳米粒子增强激光解吸/电离质谱（NPELDI MS）技术，记录了胆汁在正离子和负离子模式下的综合代谢印记。作者建立了一种基于胆汁的检测方法——BileMet，用于检测胆道系统中的恶性肿瘤，并在大样本量上回顾性训练并前瞻性验证其性能。在功能性方面，作者展示了甘氨酸结合的陈酮脱氧胆酸对胆道癌细胞系的增殖和凋亡的影响。作者的研究结果确认了BileMet检测方法在临床中的诊断能力，相比于当前的标准护理协议。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000000957