Alzheimer’s Dementia：核苷类逆转录酶抑制剂可显著降低阿尔茨海默病发病风险
18小时前 xiongjy MedSci原创 发表于陕西省
核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）暴露与阿尔茨海默病风险降低显著相关。VA队列中每年NRTIs使用风险降低4%-6%，MarketScan队列降低10%-13%，且竞争风险模型进一步支持这一关联。
阿尔茨海默病（AD）是全球范围内痴呆症的主要病因，随着人口老龄化，其发病率逐年上升，给家庭和社会带来沉重负担。尽管在AD病理机制研究方面已取得进展，但现有疗法如乙酰胆碱酯酶抑制剂和β-淀粉样蛋白（Aβ）靶向药物疗效有限，亟需新策略。近年研究表明，神经炎症在AD进展中起关键作用，尤其是NLRP3炎性小体的激活可引发炎症级联反应，促进Aβ沉积和tau蛋白纤维化，形成恶性循环。此前研究发现，核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）不仅用于治疗HIV和乙肝，还可抑制炎性小体激活，且在糖尿病、年龄相关性黄斑变性等疾病模型中显示出抗炎保护作用。基于此，本研究假设NRTIs可能通过抑制NLRP3炎性小体降低AD风险，并利用美国两大健康保险数据库进行验证。
研究数据来源于美国退伍军人健康管理局（VA）数据库（2000-2024年，覆盖约1100万人）和MarketScan商业保险数据库（2006-2020年，覆盖约1.58亿人）。研究纳入年龄≥50岁、诊断为HIV或乙肝且无AD病史的患者，排除已有AD诊断者。暴露定义为至少一次NRTIs（如拉米夫定、替诺福韦等）处方记录，结局为AD新发事件。采用多变量Cox比例风险回归模型和Kaplan-Meier生存分析，校正年龄、种族、性别、Charlson合并症指数及20余种AD相关共病（如高血压、糖尿病、脑梗死等）。为减少选择偏倚，使用倾向评分（PS）1:1匹配构建平衡队列，并通过竞争风险模型（Fine-Gray模型）校正死亡对AD诊断的竞争风险。
图1A-D VA和MarketScan数据库中NRTIs暴露者与未暴露者的AD无病生存曲线（原始队列与PS匹配队列）
在VA数据库中，72,193名患者中NRTIs暴露者AD风险显著降低（风险比HR=0.96/年，95%CI 0.93-0.99），PS匹配后风险降低6%（HR=0.94）。MarketScan数据库的199,005名患者中，NRTIs暴露者AD风险降低10.3%（HR=0.90），匹配后进一步降低至13%（HR=0.87）。竞争风险模型显示，VA队列中NRTIs暴露者AD风险降低32%（子分布风险比SHR=0.68），匹配后达37%（SHR=0.63）。亚组分析表明，无论HIV或乙肝患者，NRTIs均与AD风险降低相关（所有p<0.05）。相比之下，非NRTIs抗逆转录药物（如蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂）未显示类似保护效应，提示NRTIs的抗炎特性可能是关键机制。
表1 NRTIs时间依赖性暴露与AD风险的Cox模型结果（原始队列与PS匹配队列）
研究进一步讨论了潜在临床转化意义。NRTIs的长期使用可能伴随线粒体毒性等副作用，但新一代药物如拉米夫定安全性较高，且其衍生物K-9（无逆转录酶抑制活性但保留抗炎作用）已进入临床试验。近期小规模AD临床试验显示，拉米夫定可改善神经退行性生物标志物，支持其进一步评估。尽管数据库研究存在未测量混杂因素（如遗传风险）和诊断代码依赖等局限，但两大独立人群结果的一致性增强了结论可靠性，为前瞻性随机试验奠定了基础。
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