中国囊性纤维化患者的疾病进展与死亡率

囊性纤维化（cystic fibrosis，CF）是一种常见的常染色体隐性疾病，在高加索人群中发病率约为1/3500至1/5000新生儿。该病由囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）基因突变引起，主要影响氯离子通道的功能，导致支气管扩张、胰腺外分泌功能不全（PI）、男性不育及汗液中氯离子水平升高。然而，在中国，CF非常罕见，迄今仅报道了约200例患者。此前的研究表明，中国患者的临床和遗传特征与高加索患者显著不同。为了更好地理解这一群体的疾病进展和死亡率，国内研究团队对北京协和医院的CF队列进行了分析。

此次研究数据来自2012年1月至2023年10月期间在北京协和医院CF登记研究中的67名患者。所有患者均符合2017年CF基金会的诊断标准。根据指南，CF诊断需满足以下条件之一：(1) 汗液氯离子值≥60 mmol/L；(2) 汗液氯离子值在30-59 mmol/L之间且存在两个CF致病性CFTR突变。患者定期随访，并在每次常规访问时进行评估。基线评估包括年龄、性别、出生地、诊断时的症状、CFTR突变类型、PI、BMI、肺功能、住院次数、痰培养结果、过敏性支气管肺曲霉病（ABPA）等。  

研究纳入了来自中国17个省份、直辖市和自治区的67名患者，平均随访时间为5.2年。患者的平均诊断年龄为17.5岁，男性略多于女性。近一半患者在成年后确诊（46.3%），几乎所有患者都有肺部症状，28.2%有胃肠道症状，92.9%有男性不育。24名患者（36.9%）携带G970D突变，其中3人为纯合子。随访期间，43.1%的患者出现PI。与儿童期确诊的患者相比，成年期确诊的患者PI比例较低，BMI较高。

CF队列中每个患者的出生地的分布（图片源于文献）

对于至少进行过两次非肺部恶化期（PEx）肺功能测试且间隔时间≥3个月的45名患者，其数据用于疾病进展分析。结果显示，肺功能随年龄变化呈现出不同的轨迹。从10岁到20岁，FEV1%预测值下降较快，但在20岁至30岁之间逐渐减缓。30岁之后，轨迹呈现上升趋势。对于≤30岁确诊的患者，FEV1%预测值每年下降1.17%。

多元线性回归模型显示，较高的基线FEV1%预测值与更快的肺功能下降速度相关（P=0.02）。与未发生PEx的患者相比，发生PEx的患者FEV1%预测值每年下降2.67%。随着诊断年龄增加，FEV1%预测值的年下降速度减慢（P=0.03），但在多变量分析中无统计学意义。性别、BMI、铜绿假单胞菌感染及其他临床特征与FEV1%预测值的变化无显著关联。

5年和10年的累计生存率分别为96.7%和80.6%。基线FEV1%预测值≥50%的患者5年生存率为100.0%，而<50%的患者为87.8%（P<0.0001）。CF-ABLE评分和3年预后评分高的患者5年生存率较低。成人期确诊的患者5年生存率为100.0%，而儿童期确诊的患者为94.0%（P=0.066）。

此次研究揭示了中国CF患者的疾病进展和死亡率的主要决定因素，包括基线FEV1%预测值和PEx。与中国患者的低发病率相比，高加索患者的发病率更高，且临床和遗传特征也有所不同。在中国，G970D是最常见的CFTR突变，而在高加索人群中F508del最为常见。本研究发现，成年期确诊的患者具有较轻的表型，表现为较低的PI比例和较高的BMI。

与高加索患者相比，中国患者的肺功能下降速度较慢。此外，基线FEV1%预测值较高和发生PEx的患者肺功能下降速度更快。值得注意的是，CFTR调节剂治疗显著降低了CF患者的死亡率。目前，中国的治疗方法主要包括气道清除、长期口服大环内酯类药物、胰酶替代疗法和PEx期间的抗生素治疗。未来，随着CFTR调节剂在中国的应用，预计患者的生存率将进一步提高。

研究存在一些局限性。首先，大多数患者年龄≤30岁，缺乏>30岁患者的肺功能数据。其次，由于中国CF患者数量较少，绝对死亡或接受肺移植的患者数量较少，结论可能受到偶然因素的影响。此外，作为单中心研究，大部分患者来自中国北部和东部地区，这可能导致G970D突变比例被高估。最后，鉴于中国的庞大人口基数，许多未诊断的CF患者可能尚未被识别。

通过本研究，对中国CF患者的疾病进展和死亡率有了更深入的理解，为进一步优化治疗策略提供了重要依据。未来的研究应扩大样本量并延长随访时间，以验证当前的研究结果。

参考文献：

Wangji, Zhou,Yaqi, Wang,Yanli, Yang et al. Progression and mortality of patients with cystic fibrosis in China.[J] .Orphanet J Rare Dis, 2025, 20: 0.