Adv Sci：青岛大学赵艳洁研究揭示了POLE缺陷在DEE诱导的肺癌细胞恶性转化中的关键作用

柴油发动机尾气（DEE）被列为第一类致癌物，但缺乏直接的实验证据表明DEE具有致癌性。

2025年6月29日，青岛大学公共卫生学院赵艳洁独立通讯在Advanced Science 在线发表题为“POLE Deficiency Exacerbates Diesel Engine Exhaust-Induced Genomic Instability and Malignant Transformation of Bronchial Epithelial Cells”的研究论文。该研究创新性地发现，在120 µg mL−1 DEE暴露20周后，免疫缺陷小鼠的原始支气管上皮细胞呈现异常形态，在软琼脂上形成菌落，并易在皮下组织形成肿块，病理证实为肺鳞状细胞癌。

全基因组测序和RNA测序鉴定出DEE诱导的突变特征（DBS3、ID1/ID2），这些突变特征与聚合酶ε（POLE）核酸外切酶结构域突变和错配修复（MMR）缺陷相关。此外，还发现了52个外显子突变、734个拷贝数变异（CNV）和2519个差异表达基因（DEG），这些基因在DEE诱导的恶性转化细胞中富集于被抑制的DNA损伤修复通路和激活的肺癌相关信号通路，包括JAK-STAT、PI3K-Akt和MAPK。进一步的分析证实，DEE诱导的恶性转化细胞同时存在POLE和MMR缺陷，导致高突变负荷和基因组不稳定性。此外，POLE缺陷会加剧DEE诱导的DNA损伤和基因组不稳定性，从而促进细胞恶性转化。这项研究强调了基因-环境相互作用在致癌作用中的重要性，并强调了POLE缺陷在DEE诱导的肺癌细胞恶性转化中的关键作用。

柴油发动机尾气 (DEE) 是主要的空气污染物之一，已被国际癌症研究机构列为“第一类致癌物”。DEE 的主要成分包括颗粒物、气态有机物和无机物以及硝基多环芳烃 (nitro-PAHs)。这些物质可通过吸入进入肺部，并通过血液循环扩散至全身，对各种组织造成损害。流行病学研究表明，DEE 暴露与肺癌风险增加之间存在显著关联。然而，目前仍缺乏实验证据证明 DEE 暴露会直接诱发肺癌。

全基因组测序 (WGS) 可以全面分析癌症的基因组变异，有助于识别驱动突变及其特征。癌症中的体细胞突变由多种机制引起，包括DNA复制错误、暴露于外源或内源性诱变剂、酶促修饰以及DNA修复缺陷。不同的突变过程会产生特定的突变特征，这些特征已被广泛收录于癌症体细胞突变目录 (COSMIC) 数据库中。对这些特征进行分类和分析，有助于更深入地了解突变机制及其在癌症中的作用。例如，来自DNA修复缺陷的突变特征，例如错配修复 (MMR) 中的突变特征（SBS6/SBS21/SBS26、ID1/ID2），表现出广泛的突变积累，并且通常与微卫星不稳定性 (MSI) 相关。环境因素也能驱动不同的突变过程，例如在经PM2.5暴露转化的恶性细胞中发现了由APOBEC酶驱动的APOBEC突变特征（SBS2/SBS13、DBS11），这些突变特征表现出C>T和C>G的变化。然而，与DEE暴露相关的突变特征仍不清楚。

POLE和MMR系统是确保基因组复制保真度的两个关键机制。POLE核酸外切酶结构域的突变会导致校对功能的丧失，从而导致突变在整个基因组中积累。此类突变存在于多种癌症中，包括子宫内膜癌 (EC)、结直肠癌 (CRC) 和肺癌。当 POLE 校对功能受损时，错配修复 (MMR) 系统通常可以纠正部分错误。然而，POLE 和 MMR 的双重缺陷会导致突变积累增加，从而形成具有显著基因组不稳定性的高突变表型。在 EC 中，同时存在 POLE 和 MMR 缺陷的患者通常表现出较高的肿瘤突变负荷 (TMB) 和微卫星不稳定性 (MSI) 状态，CRC 中也报告了类似的观察结果。

本研究通过暴露于 DEE 有机提取物 (DEE-OEs) 建立了支气管上皮细胞的恶性转化模型。通过全基因组测序 (WGS) 和 RNA 测序 (RNA-seq) 分析，探究恶性转化细胞中的基因改变和突变特征。本研究报道了DEE-OEs暴露导致POLE和MMR缺陷，造成DNA损伤和基因组不稳定性，从而促进细胞恶性转化。本研究强调了POLE缺失在DEE-OEs诱导的恶性转化中的关键作用，并为DEE-OEs暴露的致癌机制提供了新的见解。

图1 DEE-OE暴露诱导支气管上皮细胞恶性转化（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415943