基于中国最大的髓外骨髓瘤数据集，探讨新药时代的临床结局

髓外骨髓瘤

多发性骨髓瘤是全球第二常见的血液恶性肿瘤，其中髓外疾病（extramedullary Disease，EMD，发生率13%）的存在与较差的预后相关。EMD有两种表现形式，髓外非骨旁浸润（extramedullary extraosseous disease，EME）和髓外骨旁浸润（extramedullary bone‐related disease，EMB），其中85%的EMD患者表现出EMB，15%的患者表现出EME。EMB和EME都是多发性骨髓瘤不良预后的独立预测因子，其中EME比EMB预后更差。

有专家认为，只有EME应归类为EMD，导致EMD的定义存在争议。此外，高危细胞遗传学异常（HRA）会对生存产生不利影响，但HRA在EMD患者中的作用仍未被充分探索。在真实世界环境中，进一步探索CAR-T细胞疗法和双特异性抗体（BsAbs）在de novo EME患者中的有效性也很有必要。

中山大学肿瘤防治中心联合吉林大学第一医院开展了一项大型回顾性研究，详细描述了髓外骨髓瘤患者的特征及临床结局，近日发表于《Hematological Oncology》。

研究方法&结果

研究方法： 该研究纳入中山大学肿瘤防治中心和吉林大学第一医院2016年1月至2023年10月新诊断的EMB、非EMD以及de novo EME患者（下文简称EME），排除原发浆白和孤立性浆细胞瘤（同时存在EMB和EME的患者归类为EME，初诊非EMD后发生EMB者仍归为非EMD），随访至2024年9月。高危细胞遗传学异常 (HRA) 包括1q21+、t(4;14)、t(14;16)、del(17p)。≥1个HRA定义为高危，无HRA为标准危，≥2个HRA定义为“双打击”或“三打击”（因≥3个HRA患者少，将≥2个HRA归为一组分析）。主要终点为总生存期 (OS)、无进展生存期 (PFS)。

患者情况：共纳入1059例患者，包括非EMD组597例，EMB组324例和EME组 138例。EME组患者乳酸脱氢酶 (LDH) 水平显著高于非EMD和EMB组 (p=0.028)，提示肿瘤负荷更高，三组在免疫球蛋白类型、骨髓浆细胞比例 (BMPC%)、血红蛋白 (HGB) 水平上也存在显著差异 (p<0.05)。

不同组的生存结局差异显著

非EMD组： 5年OS率 60.8%，中位OS未达到；4年PFS率 55.4%，中位PFS 58个月。

EMB组： 5年OS率 65.7%，中位OS未达到；4年PFS率 51.1%，中位PFS 49个月。

EME组：5年OS率仅28.8%，中位OS 44个月；4年PFS率 25.9%，中位PFS 22个月。

关键比较： EME组OS和PFS均显著差于非EMD组和EMB组 (p<0.01)。非EMD组与EMB组之间OS (p=0.638) 和PFS (p=0.195) 无显著差异。

单次自体干细胞移植 (ASCT) 的积极作用

在适合移植的患者中 (非EMD组: 31.2%, EMB组: 28.6%, EME组: 30% 接受了ASCT)，移植显著改善非EMD组和EMB组的OS和PFS (p<0.05)。在EME组，移植患者也显示出优于未移植患者的OS (p=0.088) 和PFS (p=0.035) 趋势。

HRA数量的关键预后价值

非EMD组和EMB组： ≥2个HRA患者预后极差 (定义为超高风险)。例如，EMB组≥2个HRA患者中位OS仅30个月，中位PFS仅16个月，非EMD组分别为未达到和29个月。

EME组： 即使只有1个HRA也导致预后极差 (中位OS 22个月，中位PFS 13个月)，与≥2个HRA患者（分别为20个月和17个月）无显著差异。该组无HRA患者预后相对可接受 (中位OS 51个月，中位PFS 39个月)。

EME病灶特征及其影响

受累部位：EME 组中最常见的内脏部位为肺/胸膜 (n = 52)，其次是肝脏 (n = 7) 和鼻咽 (n = 6)。其他内脏部位包括中枢神经系统 (n = 1)、睾丸 (n = 3) 和其他部位。非内脏部位累及淋巴结 (n = 39)、软组织 (n = 25) 和皮肤 (n = 23)。

病灶数量的影响： 单部位 (n=86) 与多部位 (≥2个, n=52) 受累的EME患者在OS (p=0.94) 或PFS (p=0.6) 上无显著差异。

内脏受累与否的影响： 内脏受累 (n=99) 与非内脏受累 (n=39) 的EME患者在OS (p=0.28) 或PFS (p=0.35) 上无显著差异。

特定部位： 睾丸受累 (n=3) 患者预后极差。

诱导治疗方案的效果

非EMD组和EMB组： 基于CD38单抗 (如达雷妥尤单抗) 的方案 (如DVRD、DRD) 显示出最优的生存获益，显著优于IMiDs+蛋白酶体抑制剂 (PI) 方案 (如VRD, IRD) 或单用IMiDs/PI方案。

EME组：不同诱导方案组间 (IMiDs+PI vs CD38单抗 vs IMiDs或PI) 未观察到OS或PFS的显著差异。但值得注意的是：

基于CD38单抗的四药联合方案 DVRD在该组显示出最有前景的结果 (中位OS和PFS均未达到)。

belantamab mafodotin治疗后，1例CR，1例VGPR，1例PR。

塞利尼索为基础的方案 (如XVRD, DXVRD) 在少数患者中显示出高缓解率 (3例CR，1例 VGPR，1例PR)，中位随访15个月无进展，值得进一步研究。

缓解深度至关重要： 在所有三组中，诱导治疗后达到≥部分缓解 (PR) 的患者OS和PFS均显著优于未达到PR的患者 (p<0.001)。

免疫效应治疗 (IET) 在复发/难治EME中的应用：

少数复发/难治性EME患者接受了CAR-T细胞疗法 (n=2) 或BCMA×CD3双特异性抗体 (BsAbs, n=3)。尽管部分患者获得了VGPR或PR，但缓解持续时间短 (中位PFS: CAR-T 4个月, BsAbs 7个月)，所有患者最终均进展。

多因素分析 (独立预后因素)：

更差OS的独立预测因素： 年龄≥65岁 (p=0.001)、LDH≥250 U/L (p=0.001)、肌酐>177 μmol/L (p=0.023)、del(17p) (p=0.025)、de novo EME (p=0.001)。

更差PFS的独立预测因素： ISS分期III期 (p=0.033)、LDH>250 U/L (p=0.003)、de novo EME (p=0.001)。

讨论与总结

EMD定义的重新审视：研究强烈支持 de novo EME作为一种预后极差的独特亚型。EMB 患者的生存结局与非EMD患者相似，不应再笼统地与EME一起归为预后不良的“EMD”。建议将EMB从当前的EMD定义中排除，以更好地区分患者亚群和指导治疗决策。

风险分层：超高危定义可包括携带≥2个HRA的非EMD或EMB患者及携带≥1个HRA的de novo EME患者。在制定治疗决策时，除了分组 (非EMD, EMB, EME)，HRA的数量也是至关重要的考量因素。

治疗策略：

ASCT：对于适合移植的患者，单次ASCT仍是治疗的基石，能显著改善所有三组患者的生存。需要进一步研究串联移植在EME中的作用。

诱导治疗：

非EMD 和 EMB 患者： 基于CD38单抗的方案 (如DRD, DVRD) 是首选的一线治疗。

de novo EME 患者：标准诱导方案效果有限。DVRD四药联合方案显示出潜力，可能成为有前景的一线选择。塞利尼索为基础的方案在初步数据中效果显著，值得在更大规模研究中验证。

免疫效应治疗 (IET)： 鉴于EME预后差，应考虑早期整合CAR-T或双抗等新型免疫疗法到治疗策略中，尤其是在复发/难治患者中探索其价值（尽管当前数据缓解不持久）。

总结： 该研究作为目前中国最大的髓外骨髓瘤数据集，为临床实践提供了重要依据。非EMD、EMB和de novo EME代表者具有不同预后和生物学行为的多发性骨髓瘤亚型。De novo EME预后极差，需要区别于EMB。ASCT对适合移植患者至关重要。CD38单抗方案是非EMD和EMB患者的一线优选，而DVRD和塞利尼索方案为de novo EME患者带来了新希望。基于HRA数量的超高危分层对精准治疗决策具有重要指导意义。

参考文献

Liang, D., Yan, Y., Wang, Q., Bai, S., Xu, W., Feng, D., Bu, Y., Zeng, M., Nie, X., Feng, Y., Chen, X., Xia, Z., Liang, Y., Jin, F. and Wang, H. (2025), Clinical Outcome of Extramedullary Multiple Myeloma in the Era of Novel Agents: Insights From a Multicenter Study. Hematological Oncology, 43: e70112. https://doi.org/10.1002/hon.70112