河北医科大学第一医院最新CCR综述：免疫原性细胞死亡（ICD）诱导剂用于癌症治疗

导语：癌症是全球范围内威胁人类健康的主要疾病之一，传统的治疗方法如手术、化疗和放疗虽然取得了一定成效，但免疫逃逸和肿瘤微环境的复杂性仍是治疗中的重大挑战。近年来，诱导免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）作为一种新型治疗策略，不仅能直接杀死肿瘤细胞，还能激活人体免疫系统，形成长期抗肿瘤免疫记忆，展现出巨大的潜力。近期，河北医科大学郑锦荣研究员与中国药科大学袁振伟副教授等人系统总结了ICD的最新研究进展，包括其诱导方法、作用机制及临床应用前景。相关内容以“Immunogenic cell death inducers:Current advances and future perspectives”为题发表在《Coordination Chemistry Reviews》上，化学1区，影响因子20.3。

【主要内容】

一、什么是免疫原性细胞死亡（ICD）？

免疫原性细胞死亡（ICD）是一种特殊的细胞死亡方式，其核心特点是能够触发机体的免疫反应。与传统细胞死亡不同，ICD通过释放损伤相关分子模式（DAMPs），如钙网蛋白（CRT）、高迁移率族蛋白1（HMGB1）和三磷酸腺苷（ATP），激活树突状细胞（DCs）并促进抗原呈递，从而诱导特异性T细胞反应，最终形成持久的抗肿瘤免疫记忆。

ICD的关键特征包括：（1）DAMPs的释放：CRT暴露于细胞表面，HMGB1和ATP释放至胞外；（2）免疫细胞激活：DCs成熟并呈递肿瘤抗原，激活CD8+ T细胞；（3）系统性免疫反应：不仅杀伤原发肿瘤，还能抑制转移灶的生长。

ICD的发现为癌症治疗提供了新思路，尤其是对“冷肿瘤”（免疫细胞浸润少的肿瘤）的治疗具有重要意义。

图1. 驱动ICD启动的分子过程。

二、ICD的诱导方式

文章讨论了多种ICD的诱导方法，主要分为化学、物理和生物三大类，每种方法各有优劣，且常联合使用以增强疗效。

1. 化学方法：金属复合物与化疗药物

（1）金属复合物

铂类化合物（如奥沙利铂OXP）是最早被证实能诱导ICD的化疗药物之一。与顺铂（CDDP）不同，OXP能有效触发CRT暴露和HMGB1释放，激活免疫反应。近年来，新型铂（II）复合物（如PlatinER）通过靶向内质网（ER）应激，进一步增强ICD效果。此外，金、铜和铱等金属复合物也展现出诱导ICD的潜力。

（2）化疗药物

阿霉素（DOX）等蒽环类抗生素是经典的ICD诱导剂。通过纳米载体（如脂质体）或联合其他疗法（如声动力治疗），可以提升DOX的靶向性和免疫激活效果。其他药物如紫杉醇（PTX）和环磷酰胺也被证实具有ICD诱导能力。

2. 物理方法：光动力、磁热与声动力治疗

（1）光动力治疗（PDT）

PDT通过光敏剂在特定波长光照射下产生活性氧（ROS），引发细胞死亡并释放DAMPs。有机光敏剂（如卟啉衍生物）和无机金属复合物（如钌基光敏剂）是研究热点。该方法可以实现精准靶向，副作用小，但组织穿透深度有限，适合浅表肿瘤，需结合其他疗法增强效果。

图2. 光敏剂（PSs）在光动力疗法（PDT）激活后，通过诱导细胞内钙化（ICD）并促进损伤相关分子（DAMPs）的释放，其机制的示意图。

（2）磁热治疗（MH）

MH利用磁性纳米颗粒（MNPs）在交变磁场下产热，选择性杀伤肿瘤细胞。研究表明，MH能显著提升CRT、ATP和HMGB1的释放，效果优于传统热疗。

图3. 乳腺癌细胞接受MH治疗的示意图，利用内部加热源和外部水浴加热。

（3）声动力治疗（SDT）

SDT结合声敏剂和超声波，深层穿透组织并产生活性氧，诱导ICD。声敏剂如DVDMS和HMME在肺癌和胶质瘤治疗中表现出色，DVDMS-SDT联合纳米载体穿透血脑屏障，可显著抑制胶质瘤生长。

图4. SDT的机制。

3. 生物方法：溶瘤病毒与生物肽

（1）溶瘤病毒（OVs）

溶瘤病毒（如疱疹病毒HSV、腺病毒Ad）能选择性感染肿瘤细胞，通过细胞裂解释放DAMPs，激活免疫反应。首个获批的溶瘤病毒T-VEC（表达GM-CSF）在黑色素瘤治疗中效果显著。

（2）生物肽

LTX-315和LTX-401等肽类能靶向线粒体或高尔基体，诱导ICD并增强免疫浸润。这类肽降解快、安全性高，已进入临床试验阶段。

三、ICD诱导剂的挑战与未来发展方向

免疫原性细胞死亡（ICD）通过“唤醒”免疫系统对抗肿瘤，为癌症治疗开辟了新途径。尽管仍需攻克耐药性和副作用等难题，但随着纳米技术、基因编辑等进步，ICD有望成为癌症免疫治疗的核心策略之一，为患者带来更长的生存期和更高的生活质量。

尽管ICD前景广阔，但仍面临以下挑战：（1）耐药性问题：部分肿瘤细胞对ICD诱导不敏感，需探索联合策略（如抑制Caspase-9）。（2）剂量与方案优化：高剂量化疗可能引发免疫抑制，需平衡疗效与毒性。（3）副作用管理：DAMPs过量释放可能导致炎症或自身免疫反应。基于此，ICD诱导剂未来发展方向可能集中于：（1）构建联合疗法：如PDT+免疫检查点抑制剂、OVs+CAR-T细胞治疗。（2）发掘新型生物标志物：筛选预测ICD疗效的分子标志物（如IL5RA）。（3）开发纳米技术：开发智能递送系统，提升药物靶向性和免疫激活效果。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/unsupported_browser