经过多线TKI治疗的慢性期CML的管理：来自香港共识

CML

慢性髓性白血病（CML）通常需要长期使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗。尽管这些药物显著改善了CML的临床管理和预后，但仍有部分患者出现治疗耐药或反应不佳，需要接受多线TKI治疗。对于对一线和二线治疗耐药或不耐受的患者，可选择的治疗方案较少。为了为至少接受过两线治疗失败的慢性期患者提供管理指导，香港学者进行了文献综述，随后专家小组采用改良德尔菲法达成共识，经过多轮会议后制定了一份共识指南清单，近日发表于《Annals of Hematology》。

声明1.“TKI失败”具有时间点依赖性，应根据最新的细胞遗传学/分子学缓解进行定义。建议采用 ELN 2020 定义。确认治疗失败时建议改变治疗。

声明2：TKI失败应分为“疗效失败”和“耐受失败”，因为发病机制和管理策略存在相当大的差异。

●疗效失败：尽管给予了最佳剂量的 TKI 且暴露持续时间合理（例如，至少3个月），但由于耐药而失败，即未达到治疗里程碑（根据ELN）。

●耐受失败：药物毒性导致的治疗失败，即因 TKI 剂量不佳导致未达到治疗里程碑，由不耐受或需要减量和/或中断的毒性导致。

声明3：耐药可进一步分为原发性或获得性耐药，而耐药机制可分为BCR::ABL1依赖性和BCR::ABL1非依赖性。

●对于治疗失败的患者，建议进行常规染色体核型分析和BCR:: ABL1 激酶结构域突变分析(用 Sanger 测序)。

●基于二代测序 (NGS) 的检测（例如，BCR的NGS::ABL1激酶结构域 [KD] 突变检测和骨髓突变组合检测）可提供额外的信息，为治疗策略提供信息。

声明4：后线治疗的患者有两个主要治疗目标：通过预防疾病进展改善生存期；通过减少治疗相关毒性来恢复和维持生活质量。

声明5：虽然尚未明确广泛可接受的治疗缓解的定义，但主要分子学反应 (MMR) 或至少完全细胞遗传学反应 (CCyR)（相当于 BCR-ABL1 转录水平<1%）可视为治疗目标。

声明6：由于耐药而序贯使用 TKI 与缓解概率降低和生存期恶化相关；治疗毒性也是一个问题。耐药或毒性后的 TKI 排序应个体化，必须基于患者特定因素，即细胞遗传学、特定突变的敏感性特征、合并症、年龄、TKI既往治疗线数、不良事件 (AE) 既往史和特定 TKI AE 的风险。

声明7：通过充分控制既存疾病和根据合并症选择适当的 TKI 来缓解风险，可以最大限度地减少AE，改善依从性，从而最大限度地增加 TKI 的获益。

声明8：对于因耐药导致两种 TKI 治疗失败的患者，应考虑使用新一代TKI（包括 STAMP 抑制剂阿思尼布），除非患者出现对另一种 2G TKI 敏感的突变。

声明9：对于既往两线 TKI 治疗后因疗效失败而需要 3L 治疗且无特定突变的患者：

●伊马替尼+一种 2G TKI 治疗失败：

不建议转换为另一种2G TKI，因为不太可能达到最佳缓解。

可以将阿思尼布或泊那替尼视为治疗选择。

●2种 2G TKI 治疗失败：

可将阿思尼布或泊那替尼视为治疗选择。

声明10：对于发生不耐受（例如，无法控制的骨髓抑制、皮疹和胸腔积液）的患者，转换为替代 TKI 是适当的

声明11：除泊那替尼外，阿思尼布为 BCR:: ABL1 T315I突变患者提供了一种新的治疗选择。

声明12：对于需要 3L 治疗且具有显著 CV 风险的患者，阿思尼布是首选。

声明13：如果出现高危附加染色体异常 (ACA)，应考虑转换治疗或allo-HSCT。

声明14：对于接受泊那替尼治疗的患者，可以通过在达到最佳缓解后减少剂量来降低心血管并发症的风险。

声明15：对于对阿思尼布和泊那替尼耐药的患者，应考虑入组临床试验。

声明16：对于以下患者，应考虑Allo-HSCT：

●2种或2种以上 TKI 治疗失败且无法获得其他更有效的治疗，或

●现有治疗选择失败后携带 T315I 突变。（注：奥雷巴替尼是唯一获批治疗携带T315I突变CML的3代TKI）。

声明17：考虑 allo-HSCT 时需要根据年龄、合并症、分子畸变和供者可用性进行个体化风险-获益评估。对于移植相关风险较高的患者，选择替代治疗方案将其尽可能长时间地维持在 CP 中是合理的，而非进行allo-HSCT。

参考文献

Cheung, C.Y.M., Ha, C.Y., Kho, B. et al. Management of chronic-phase CML in later lines: a Hong Kong consensus recommendation. Ann Hematol (2025). https://doi.org/10.1007/s00277-025-06416-9