【Blood Reviews】多发性骨髓瘤骨病的病理生理学及治疗

MM骨病

多发性骨髓瘤（MM）是一种以浆细胞在骨髓中不受控制地增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。MM的一个显著特点是骨病（MBD），表现为骨质溶解，导致病理性骨折、骨痛和高钙血症。尽管治疗手段的进步提高了患者的生存率，但骨骼相关事件（SRE）的发生率仍然很高，影响约50%的患者，并且与疾病的国际分期系统（ISS）/修订版国际分期系统（R-ISS）分期无关，这些事件与更高的发病率、生活质量下降和医疗负担增加有关。

《Blood Reviews》近日发表综述，回顾了MM中骨重建的正常生理过程以及在MM中被破坏的骨重建过程，以及MM骨病的治疗。

骨重建在多发性骨髓瘤中的破坏

在MM中，骨破坏主要由破骨细胞活性驱动，表现为骨吸收增加和骨形成抑制。

破骨细胞在MM中数量增加且活性增强，与肿瘤细胞灶相邻的骨吸收增加，与肿瘤质量相关。

MM中骨病变主要为溶骨性，表现为缺乏成骨细胞反应，由于骨形成严重抑制。

骨微环境中的细胞相互作用和通信动态

MM细胞与BMSCs之间的相互作用通过整合素（如VLA-4）和趋化因子（如CCL3/CCR1）途径促进骨病变。

破骨细胞通过产生IL-6、BAFF和APRIL促进肿瘤浆细胞存活，并通过表达共抑制分子（如PD-L1）抑制免疫细胞，促进免疫逃逸。

骨细胞通过Notch信号通路和Wnt信号通路影响骨重建，其功能障碍与MM相关骨病变的发展有关。

多发性骨髓瘤中骨溶解的机制

MBD的发病机制涉及多种破骨细胞激活因子，特别是IL-6和RANKL。

TGFβ家族成员（如Activin A）和TNFα家族成员（如BAFF和APRIL）在MM中促进破骨细胞形成和骨吸收。

Wnt通路抑制因子（如Dkk1和sclerostin）在MM中表达增加，抑制骨形成。

多发性骨髓瘤中成骨细胞功能障碍

成骨细胞功能障碍是MBD的另一个特征，表现为骨形成抑制。

Wnt通路抑制、Runx2/Cbfa1活性降低和细胞因子（如IL-3和IL-7）在MM中破坏骨重建平衡。

骨细胞在多发性骨髓瘤骨病中的作用

骨细胞是骨微环境中最丰富的细胞类型，通过分泌RANKL和抑制因子（如Dkk1和sclerostin）调节骨重建。

在MM中，骨细胞凋亡增加，与破骨细胞存在负相关，提示骨细胞在MBD中的潜在治疗靶点作用。

微小RNA在多发性骨髓瘤骨病中的作用

微小RNA（miRs）在骨重建中起调节作用，某些miRs在MBD中表达异常。

例如，miR-152在MM中表达降低，其靶向Dkk1基因，过表达miR-152可减少Dkk1表达，对骨有保护作用。

当前治疗对多发性骨髓瘤骨病的影响

骨改良药物

双膦酸盐和RANKL抑制剂：双膦酸盐（如唑来膦酸）和RANKL抑制剂（如地舒单抗）在减少SREs方面表现出色，唑来膦酸还改善了无进展生存期和总生存期。这些药物应在MM诊断时开始使用，并持续至少1-2年，根据治疗反应调整。延长唑来膦酸治疗至4年可能更有效，但需注意副作用（如非典型骨折或颌骨坏死）。停用地诺单抗时建议单次唑来膦酸给药以防止骨吸收反弹。

骨形成促进剂：Wnt通路调节剂（如抗Dkk1、抗sclerostin抗体）在MM模型中显示出潜力，但在MBD管理中的作用尚待明确。

骨修饰剂的时机：骨修饰剂主要在初诊MM（NDMM）中研究，复发时继续使用也有支持证据。在生化复发时，唑来膦酸单药虽未改善生存，但可降低骨骼事件风险。自体干细胞移植（ASCT）后两年缓解的患者骨量可能无需双膦酸盐治疗即可增加。

当前骨髓瘤治疗对骨的影响

蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂：硼替佐米通过抑制Dkk1表达促进骨形成，并影响破骨细胞分化和功能。新一代蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米、oprozomib、伊沙佐米、delanzomib）显示出对骨微环境的成骨效应。来那度胺和泊马度胺可减少骨吸收并调节RANKL/OPG比例。

抗CD38抗体：达雷妥尤单抗通过抑制骨髓前体细胞的破骨细胞分化，减少骨吸收，提供额外的治疗获益。

当前抗MM疗法对骨代谢的临床影响：治疗反应可改善骨代谢，但地塞米松可能增加骨吸收并抑制形成。新药（如来那度胺、卡非佐米、达雷妥尤单抗）显示出对骨代谢的积极调节作用。

BCMA靶向疗法：BCMA靶向疗法（如CAR-T细胞、双特异性T细胞接合剂、抗体-药物偶联物）通过清除恶性浆细胞可能改善骨微环境，但其对骨健康和SREs的全面影响尚待阐明。

物理锻炼在MBD中的作用

物理锻炼可能通过改善骨代谢和减少骨痛来补充MBD的管理，但需要个体化、监督的计划。

新兴治疗策略和未来考虑

未来研究方向：需要前瞻性研究定义缓解期和复发/难治性MM的最佳骨管理策略。未来试验应纳入骨相关终点（如SREs、影像学评估）以更好评估治疗效果。

双重作用剂，平衡骨重塑与抗肿瘤效应：靶向IL-17、IL-6、EphrinB2/Epbh4和TGF-β家族的疗法在临床前研究中显示出潜力。抑制CCL3/CCR1轴可控制肿瘤负荷并预防骨溶解。

Wnt靶向治疗的潜力：Wnt通路抑制剂具有抗骨吸收和合成代谢双重作用。双特异性抗体（如同时靶向硬化蛋白和Dkk1）显示出协同疗效。

靶向微RNA疗法：通过调节特定miRNA的表达，如miR-138和miR-152，可能有助于逆转骨丢失和改善骨质量。双膦酸盐偶联药物可增强骨靶向性，减少MM负荷并保护骨溶解。

骨靶向药物递送：正在开发多种策略以增强药物在骨中的递送，如双膦酸盐偶联药物。

总结

MBD以严重的骨质溶解和骨形成减少为特征，是MM患者发病率的重要原因。尽管抗吸收药物（如双膦酸盐和地舒单抗）已有效减少骨骼并发症，但针对Wnt通路、微RNA和肿瘤-基质相互作用的新兴疗法为恢复骨稳态提供了新希望。未来策略可能包括双重作用药物和创新药物递送系统，以增强治疗效果，同时解决骨吸收和形成不足的问题。最后，MM的新免疫疗法有望成为恢复骨健康的重要方法。

参考文献

Roux S,Debiais F,Vieillard M.Tackling myeloma bone disease: From pathophysiology to cutting-edge therapies.Blood Rev . 2025 May 24:101305. doi: 10.1016/j.blre.2025.101305.