【NEJM】环磷酰胺和环孢素预防相合亲缘供者移植GVHD的3期研究结果

GVHD预防

异基因外周血干细胞移植（SCT）是高危血液肿瘤患者的首选治疗方法，但移植物抗宿主病（GVHD）是SCT后的主要风险之一，影响20%到50%的患者，是并发症和死亡的主要原因。目前的标准预防方案是使用钙调磷酸酶抑制剂（如环孢素或他克莫司）和抗代谢药物（如甲氨蝶呤或麦考酚酯）。研究表明，移植后使用环磷酰胺可以降低GVHD的风险，但其在相合亲缘供者移植中的效果尚不明确。

因此学者开展了一项3期研究，对比了环磷酰胺-环孢素与环孢素-甲氨蝶呤作为相合亲缘供者外周血干细胞移植的GVHD预防，近日发表于《新英格兰医学杂志》。

研究方法

研究设计：该研究是一项三期、前瞻性、开放标签、随机试验，在澳大利亚和新西兰开展。纳入接受相合亲缘供者外周血干细胞移植18至70岁的成人患者，移植适应症为首次或第二次缓解的急性白血病或骨髓中原始细胞低于20%的骨髓增生异常综合征，旨在比较环磷酰胺-环孢素（实验预防）与环孢素-甲氨蝶呤（标准预防）对无GVHD无复发生存期（GRFS）的影响。随机化分组在决定进行移植后进行，但不晚于移植前28天。

试验程序：根据患者的年龄和预处理方案的强度（清髓性或减低强度预处理）进行分层随机化。实验预防组在移植后第3天和第4天给予环磷酰胺，随后从第5天开始使用环孢素；标准预防组则使用甲氨蝶呤和环孢素。

研究结果

患者：实验预防与标准预防组分别纳入66例和68例患者，中位年龄55.7岁，最常见的移植指征为AML，44%接受清髓性预处理。两组基线特征基本一致。

主要终点：实验预防组的GRFS（中位数26.2个月）显著长于标准预防组（中位数6.4个月，P<0.001）。3年GRFS方面，实验预防组为49%，标准预防组为14%（GVHD、复发或死亡的风险比为 0.42）。预先设定的校正分析显示，GRFS与女性供者-男性受者、受者 CMV 感染状态、合并症-年龄指数评分或疾病风险指数之间无明显关系。

GVHD：实验预防组3个月时的III至IV级急性GVHD累积发生率为3%，标准预防组为10%；IV级急性GVHD分别为0和4%。实验预防组12个月时的中、重度慢性GVHD累积发生率为14%，标准预防组为24%；重度慢性GVHD分别为2%和13%。两组间GRFS差异似乎主要由 III 至 IV 级急性 GVHD 和中、重度慢性 GVHD 发生率的差异所驱动。两组的累积复发和死亡无显著差异。

无复发生存率和总生存率：实验预防组2年总生存率为83%，标准预防组为71%（死亡的风险比0.59）；无复发生存率分别为74%和59%（复发或死亡的估计风险比为0.55）。

植入：移植后第90天，实验预防组中89%的患者和标准预防组中94%的患者出现中性粒细胞植入。在实验预防组，所有59名接受移植且存活至第28天的患者均出现中性粒细胞植入；而在标准预防组，67名存活至第28天的患者中有两名（3%）未出现中性粒细胞植入。在任何时间点出现血小板植入的患者比例在实验预防组为88%，标准预防组为96%。实验预防组的血小板恢复中位时间为22天，比标准预防组更长。

不良事件：两组在移植后前100天内的不良事件发生率相似。

总结

有效性：对于相合亲缘供者外周血干细胞移植，环磷酰胺和钙调磷酸酶抑制剂的联合使用比标准预防方案更有效，能显著提高GRFS，无论是接受减低强度还是清髓性预处理。

安全性：实验预防方案未增加不良事件的风险，且在移植后前100天内的安全性与标准预防方案相当。

临床实践影响：该研究结果可能改变临床实践，尤其是在资源有限的中心和不使用抗胸腺细胞球蛋白的中心。实验预防方案简化了治疗流程且安全，对接受清髓性预处理的患者也显示出获益，移植后环磷酰胺可以有效地替代吗替麦考酚酯。

研究意义：该研究提供了关于环磷酰胺在GVHD预防中的重要数据，特别是在相合亲缘供者移植和清髓性预处理的背景下。研究结果支持将环磷酰胺作为GVHD预防方案的一部分，尤其是在不使用抗胸腺细胞球蛋白的地区。

参考文献

N Engl J Med. 2025 Jun 13. doi: 10.1056/NEJMoa2503189.