JACC-BTS述评 | 编辑述评贾恩志教授团队PGAM5-ANGPTL3研究：巨噬细胞“脂炎轴”揭示动脉粥样硬化调控新机制

2025年，南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)贾恩志教授团队在JACC: Basic to Translational Science期刊发表了题为“Phosphoglycerate Mutase 5 Is Important Mediator for Instigating Arterial Lipid Accumulation and Aggravating Atherosclerosis”的研究论文，揭示PGAM5 (磷酸甘油酸变位酶5)-ANGPTL3 (血管生成素样蛋白3)信号轴在动脉粥样硬化中的关键作用。(https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40436527/)

随后，JACC: Basic to Translational Science期刊发表了题为“Unveiling the PGAM5-ANGPTL3 Axis Implications for Atherosclerosis Progression and Therapy”的编辑述评，指出该信号通路可能成为“动脉粥样硬化进展和治疗”的关键突破口。(https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12235409/) 

原文如下：

揭示PGAM5-ANGPTL3轴的作用：动脉粥样硬化进展与治疗的意义

作者：Eva Hurt-Camejo 博士

关键词：血管生成素样蛋白3，动脉粥样硬化，巨噬细胞，磷酸甘油酸变位酶5，受体相互作用蛋白激酶3

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的特征是含载脂蛋白B (apoB)脂蛋白、免疫细胞和纤维组织在动脉壁内膜-中膜增厚区域的进行性积聚。这一病理过程导致斑块形成、血管狭窄、斑块破裂，最终引发心肌梗死或脑卒中等心血管事件[1]。巨噬细胞通过吞噬修饰脂蛋白、分泌炎性细胞因子及与其他血管细胞相互作用，在该疾病进程中发挥核心作用。尽管降脂疗法已被证实可有效降低ASCVD风险，但显著的残余风险仍然存在，这凸显了调控动脉壁特异性炎症通路的新型治疗靶点开发的必要性。

磷酸甘油酸变位酶家族成员5 (PGAM5)是一种线粒体丝氨酸/苏氨酸磷酸酶，最初因其在坏死性凋亡中的作用而被发现。然而，最新研究揭示了其更广泛的功能，特别是在线粒体调控和炎症反应中的作用[2]。与之相似，血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)是一种主要由肝脏分泌的蛋白质，其通过调节脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL)的酶活性来调控循环脂蛋白代谢的功能已广为人知[3]。新近证据表明，ANGPTL3还参与肝细胞内脂滴的形成与储存过程，尽管这一功能尚未得到充分阐明[4]。

在本期《JACC：基础与转化科学》期刊中，贾恩志教授团队[5]首次揭示磷酸甘油酸变位酶5 (PGAM5)是动脉粥样硬化的关键调控因子，其通过巨噬细胞中与血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)的相互作用，驱动炎症反应并促进细胞内脂质蓄积。作者提出，通过抑制PGAM5来靶向PGAM5-ANGPTL3信号轴具有双重作用机制：既能减轻炎症反应，又可改善巨噬细胞脂质代谢。这一发现为预防动脉粥样硬化及相关心血管疾病提供了潜在的治疗策略[6]。

关键发现与机制解析

本研究采用多维度研究策略，结合体外人类动脉粥样硬化斑块免疫组织学分析、体外人类巨噬细胞模型以及载脂蛋白E敲除(apoE-/-)小鼠体内实验。主要发现如下：

1. 磷酸化RIPK3 (受体相互作用蛋白激酶3)与PGAM5 (磷酸甘油酸变位酶家族成员5)在人类和小鼠动脉粥样硬化病灶的巨噬细胞中均呈现显著高表达。使用化学抑制剂阻断RIPK3磷酸化可降低PGAM5表达水平，抑制巨噬细胞活化，从而减轻小鼠模型的动脉粥样硬化病变程度。

2. 对PGAM5缺陷型人类巨噬细胞的基因表达谱分析显示，血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)是6个显著上调基因之一。实验证实，PGAM5基因沉默可提升ANGPTL3表达水平，该蛋白对巨噬细胞和血管细胞均具有保护作用。体内实验数据显示，PGAM5表达量与病变严重程度呈正相关，而ANGPTL3主要定位于巨噬细胞，其表达水平与病变严重程度及坏死核心比例呈负相关。

3. ANGPTL3在巨噬细胞中发挥双重调控作用：在PGAM5-siRNA转染的骨髓源性巨噬细胞中，采用ANGPTL3反义寡核苷酸(vupanorsen)或单克隆抗体(evinacumab)阻断ANGPTL3功能后，观察到脂质蓄积和炎症反应加剧。这一发现揭示了ANGPTL3通过细胞内和细胞外双重途径调控巨噬细胞功能的关键作用。

研究局限性与转化挑战

尽管本研究结果具有重要价值，但其对载脂蛋白E基因敲除(apoE-/-)小鼠模型的依赖存在一定局限性。载脂蛋白E (apoE)在维持免疫稳态和调控炎症反应中具有关键作用，其缺失与炎症反应加剧密切相关[6]。由于该模型中的炎症环境因素可能无法完全模拟人类动脉粥样硬化的真实情况，因此将apoE-/-小鼠的研究结果转化至人类生理学领域需保持审慎态度。

血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)作为治疗靶点的机遇、挑战与未来方向

ANGPTL3作为降低动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)风险的潜在治疗靶点，在血脂异常治疗领域受到广泛关注[3]。ANGPTL3失活可解除其对脂蛋白脂肪酶(LPL)和内皮脂肪酶(EL)的抑制作用，从而增强循环系统中富含甘油三酯脂蛋白的分解代谢。然而，抑制ANGPTL3可能通过增强血管壁局部LPL和EL活性，诱发血管壁局部促炎效应[7,8]。这种双重作用机制要求治疗策略必须谨慎权衡，以减轻对斑块稳定性和动脉粥样硬化进程的潜在不良影响。

针对细胞外ANGPTL3的单克隆抗体evinacumab治疗研究显示：在载脂蛋白E∗Leiden×人胆固醇酯转运蛋白小鼠模型(apoE∗Leiden × human cholesteryl ester transfer protein mouse model)中，以及与他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素9 (PCSK9)抑制剂联用于家族性高胆固醇血症患者时，该疗法能显著降低富含甘油三酯的脂蛋白、低密度脂蛋白胆固醇水平，并缩小动脉粥样硬化病变体积[3, 9]。这些研究结果表明，通过联合降脂治疗实现致动脉粥样硬化性血脂异常的长期有效控制，可能抵消ANGPTL3抑制对巨噬细胞产生的任何不利影响。

血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)单克隆抗体evinacumab于2021年获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局批准，用于治疗家族性高胆固醇血症的临床应用。然而，ANGPTL3反义寡核苷酸vupanorsen在IIb期临床试验中被终止研发。观察到的非高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯降低程度，未能达到继续开发用于降低心血管风险或治疗严重高甘油三酯血症的预期标准。此外，vupanorsen还表现出剂量依赖性的肝脏脂肪含量增加以及肝酶(包括丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶)水平升高。目前，针对致动脉粥样硬化性血脂异常的治疗，以ANGPTL3为靶点的小干扰RNA (siRNA)等新策略正处于临床研发阶段[3]。然而，ANGPTL3-siRNA治疗对动脉粥样硬化的作用效果尚未在动物模型或人体中得到验证。尽管ANGPTL3抑制疗法在改善心血管风险相关的高脂血症方面显示出潜力，但目前尚缺乏关于心血管事件临床结局的数据支持。

当前研究的关键发现与挑战

贾恩志教授团队[5]的研究成果为血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)的功能提供了重要见解，并对现有及新兴疗法提出若干关键考量：

• 巨噬细胞中的保护作用：该研究强调，细胞内及细胞外ANGPTL3水平升高对巨噬细胞具有保护效应。ANGPTL3可减轻炎症反应并减少脂质沉积，提示其在调控巨噬细胞驱动的动脉粥样硬化进展中具有治疗潜力。

• 细胞类型特异性差异：ANGPTL3的作用具有细胞类型依赖性。在肝脏中，ANGPTL3的下调可减少循环致动脉粥样硬化脂蛋白，从而改善动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)相关高脂血症及严重高甘油三酯血症。然而，体外肝细胞中ANGPTL3 siRNA介导的下调会通过损害能量利用导致细胞内甘油三酯蓄积[6]。这提示治疗策略需充分考虑这些细胞特异性效应。

• 全身性抑制的潜在风险：最新研究表明，系统性抑制ANGPTL3可能产生非预期后果。例如，载脂蛋白E敲除(apoE-/-)小鼠肝脏中去唾液酸糖蛋白受体1 (ASGR1)的下调虽可降低ANGPTL3表达，但在高脂饮食喂养时会加剧肝纤维化[10]。这些发现揭示了长期抑制ANGPTL3在巨噬细胞和肝细胞中的潜在风险，尽管该策略能促进循环中富含甘油三酯脂蛋白的分解代谢。

高危心血管患者的治疗策略研究

对于高危心血管患者(例如以炎症驱动斑块不稳定性为特征的急性冠脉综合征患者)，治疗方案需同时针对致动脉粥样硬化性血浆脂质谱和血管炎症。巨噬细胞中的PGAM5-ANGPTL3通路提供了一个新型双重作用治疗靶点：通过减轻巨噬细胞驱动的炎症反应来稳定斑块，同时增强巨噬细胞内的脂质稳态以阻止病变进展。但需特别注意的是，针对高危患者的ANGPTL3靶向治疗必须进行个体化调整，以避免加剧巨噬细胞功能障碍—鉴于炎症驱动的斑块破裂仍是急性心血管事件的主要诱因。后续研究需重点优化此类治疗方案，确保其不会意外损害斑块稳定性。

未来研究方向

目前对于血管生成素样蛋白3 (ANGPTL3)在巨噬细胞中的调控机制，特别是其与磷酸甘油酸变位酶5 (PGAM5)的相互作用机制尚未完全阐明。亟需进一步研究以揭示巨噬细胞中PGAM5与ANGPTL3之间的精确信号转导通路。理想的治疗策略应通过开发联合疗法来应对这种双重性，以互补方式同时靶向炎症反应和脂质代谢过程。

核心科学问题在于：ANGPTL3在细胞中的表达如何被调控？其潜在机制可能同时涉及肝细胞内的分子事件以及循环系统和脉管系统中的细胞外过程。加强对这些调控机制的研究将深化我们对ANGPTL3生物学功能的理解。自ANGPTL3功能缺失变异体被发现以来，该蛋白已被证实是一种不依赖于低密度脂蛋白受体通路的新型血胆固醇调节因子，并与动脉粥样硬化发生发展密切相关。阐明ANGPTL3在肝脏外组织的功能机制，不仅有望开辟新的治疗途径，还将推动我们对脂质代谢与心血管疾病的认知进步。

资金支持与作者利益声明

作者声明，本文所述内容不存在需要披露的利益关系。

参考文献  

1. Boren J, Packard CJ, Binder CJ. 含载脂蛋白B的脂蛋白在动脉粥样硬化形成中的作用. Nat Rev Cardiol. 2025年1月2日在线发表. https://doi.org/10.1038/s41569-024-01111-0 

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3. Luo F, Das A, Khetarpal SA, 等. ANGPTL3抑制、血脂异常与心血管疾病. Trends Cardiovasc Med. 2024;34:215–222. 

4. Pennisi G, Maurotti S, Ciociola E, 等. ANGPTL3下调通过降低能量利用增加细胞内脂质蓄积. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024;44:1086–1097. 

5. Zhang Q, Zheng P, Pan Y, 等. 磷酸甘油酸变位酶5是促进动脉脂质蓄积和加重动脉粥样硬化的重要介质. JACC Basic Transl Sci. 2025;10(5):652–673. 

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7. He PP, Jiang T, OuYang XP, 等. 脂蛋白脂肪酶：生物合成、调控因素及其在动脉粥样硬化与其他疾病中的作用. Clin Chim Acta. 2018;480:126–137. 

8. Kojma Y, Hirata K, Ishida T, 等. 内皮脂肪酶调节单核细胞与血管壁的黏附：炎症中的潜在作用. J Biol Chem. 2004;279:54032–54038. 

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10. Zhang Y, Jiang X, Wang W, 等. ASGR1缺陷通过调节脂蛋白代谢和促进胆固醇外流抑制西方饮食喂养的ApoE(-/-)小鼠动脉粥样硬化. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024;44:2428–2449.