JAMA 子刊：AI赋能黑色素瘤淋巴细胞浸润评估，提升诊断一致性与预后价值

黑色素瘤中的肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为肿瘤微环境关键成分，是免疫治疗反应和生存预后的重要生物标志物。传统检验依赖病理学家肉眼读取染色切片进行TIL评估的方法，因缺乏标准化及高主观性，导致不同观察者间评估结果差异显著，影响临床决策的稳定性。随着数字病理与人工智能技术的进步，机器学习算法有望克服人工读取的偏差，实现标准化、可重复的TIL量化。然而，迄今为止尚缺乏大规模、多操作员参与的独立验证，特别是将AI工具的分析学作用与传统诊断路径进行直接对比的实证数据。

近日，发表在JAMA Network Open杂志的一项国际多中心预后研究中，研究团队通过对111例黑色素瘤患者及多达98名操作人员（涵盖专业病理学家与科学家）的60幅数字化切片，系统评估了AI驱动的TIL定量工具（ANNMAR_24算法）与传统病理分级读数的分析学及临床有效性。AI算法基于经过标准色彩归一化的全切片图像，自动识别并分类肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞，实现多维度TIL参数的定量输出。

本项研究纳入两个回顾性皮肤黑色素瘤患者队列：澳大利亚黑色素瘤研究所（MIA）训练集（103份全切片图像）及耶鲁大学测试集（111例患者，111幅切片）。研究通过国际公开招聘获取了包括病理学家与科学家共98名认证操作员参与，分为AI辅助组（58人）和传统手工评估组（40人），所有参与者均通过美国FDA指定的TIL评分培训。

AI辅助组操作员使用开放源代码工具QuPath运行 ANN_MLP多层感知分类器处理经过色彩标准化的千级像素级全切片图像，完成肿瘤区域标注后机器自动定量各类TIL指标，如eTILs（电子TIL百分比）、eaTILs（面积归一单位TIL密度）等。传统组病理学家依据Clark系统和TIL工作组评分准则完成人工半定量评估。

通过统计计算ICC（组内相关系数）和Kendall W值，分别衡量两个评分体系的操作员间一致性。同时，采用生存分析和多变量Cox回归，评估AI与人工TIL评分与临床随访数据（中位随访时间均超过5年）中疾病特异性生存的关联。

主要研究结果

1，参与者与队列特征：

测试集111名患者中男女比例近1:1，中位诊断年龄61岁，74.8%为I期疾病。两组操作员共39个机构参与，AI组中除11名病理学家外，包含多名非病理学背景科学家，体现多样化实际操作背景。

图：参与者流程图，展示参与者分组与筛选状况

图：AI辅助组vs手工组的TIL评分一致性对比及变量表现

2，AI算法性能与 reproducibility

ANN_MLP算法对肿瘤及免疫细胞分类的F1评分分别为0.80及0.70，显示较高的检测准确率和召回率。AI辅助组多个TIL指标间ICC均超过0.90（如eTILs百分比ICC=0.94），明显高于手工评估中sTILs的ICC=0.60，以及Clark评分的Kendall W=0.44，显示出极其优异的操作员间一致性。

图：基于eTILs和手工sTILs评分的生存曲线对比，揭示AI分数的预后优势

3，不同背景操作员间表现一致：

AI组中，拥有病理学资质的和非资质操作员使用AI工具得到的ICC相近，表明算法操作门槛低且稳定。

4，临床预后关联：

• 使用AI定量eTILs指标，基于中位数切点分析，患者生存受益显著，HR=0.45（95%CI，0.26-0.80，P=0.005）。
• 采用此前文献定义的16.6%作为cutoff，依然表现统计学显著的预后意义（HR=0.56，P=0.04）。
• 传统Clark分级分类在预后中未见统计学显著关联（HR=1.31，P=0.28）。
• 多变量分析中，仅AI驱动的TIL评分及肿瘤分期对疾病特异性生存独立相关。

讨论与研究意义

本研究代表着当前黑色素瘤TIL评估领域最大的多中心、多操作员AI验证项目，首度系统比较了AI算法与传统路径学家的评分一致性及临床预后价值。AI驱动的ANNMAR_24算法通过标准色彩归一化和精准的细胞类型分类，有效降低了主观干扰，极大提升了TIL量化的再现性，终结了传统手工评分因个体经验差异而产生的波动。

鉴于免疫检查点抑制剂治疗仅部分患者获益，准确可靠的肿瘤免疫环境评估亟需稳定的生物标志物。AI定量TIL评分不仅与患者生存显著相关，展现独立预后能力，更为定量标准化免疫微环境提供坚实工具，未来有望指导精准免疫治疗决策。

尽管本研究基于回顾性数据，限制了对临床应用的直接证明，但公开共享了AI工具与数据，促进了后续多中心的验证和潜在临床试验，助力AI整合进日常黑色素瘤管理。该研究为数字病理和免疫肿瘤学领域树立了分析标准，推动数字化转型的临床落地。

原始出处：
Aung TN, Liu M, Su D, et al. Pathologist-Read vs AI-Driven Assessment of Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Melanoma. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2518906. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.18906