J Hematol Oncol: 一线波纳替尼联合布林妥昔单抗治疗后 Ph + ALL 患者复发的分子特征和预测因子

2025-06-22 MedSci原创 MedSci原创 发表于上海

本研究突破了以往重视基因组学风险分类的局限,强调传统临床参数在新兴无化疗方案中的重要性,为提升Ph+ALL精准治疗提供了实用指南。

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)治疗方案依赖于强效化疗联合第一/二代TKI,随后行异基因造血干细胞移植,取得一定生存优势,但治疗毒性大,复发常见。新兴免疫治疗结合第三代TKI的无化疗策略显示出极佳分子缓解率,且减少移植需求。然而,免化疗方案仍面临复发风险,尤其是中枢神经系统(CNS)复发。现阶段尚不清楚无化疗前线方案中哪些临床及分子标志物能准确预测复发风险,迫切需要识别高危亚组,指导优化治疗与预防措施。

美国安德森癌症中心等机构开展了一项单中心Ⅱ期临床试验,评估初治Ph+ALL患者接受波纳替尼(第三代TKI)联合布伦妥昔单抗的疗效及复发预测分子特征。结果发表于2025年Journal of Hematology & Oncology期刊上,全文系统分析了患者临床基线特征,基因变异,复发模式及关键复发预测因子,提供了该化疗自由治疗方案的重要临床和分子洞见。

本研究纳入76例Ph+ALL初治患者,接受波纳替尼联合布林妥昔单抗治疗,随访中位29个月。主要研究结果如下:

患者基线与预后特征

特征项 数值 / 比例
中位年龄 (岁) 50 (范围18–83)
≥60岁患者比例 37% (28/76)
初诊白细胞计数中位值 (×10^9/L) 15.4 (范围0.6-322.1)
WBC ≥70×10^9/L比例 22% (17/76)
CNS侵犯患者比例 4% (3/76)
BCR::ABL1转录本类型 p190 80%,p210 20%
IKZF1plus基因型 52% (25/48)

注释:IKZF1plus定义为IKZF1缺失或框移突变合并CDKN2A/B及/或PAX5缺失。

治疗反应与生存

  • 完全缓解率(CR+CRi,排除入组时血象正常者):98%
  • 循环血液学分子完全缓解(CMR)率:83%
  • NGS MRD阴转率达到96%
  • 3年事件无复发生存(EFS)率78%,3年总生存率88%
  • 复发累计发生率(CIR):17%

复发患者特征

  • 总计10例复发,其中6例为纯CNS或其他外骨髓复发(CNS 5例,腹膜淋巴结1例)
  • 复发时白细胞计数高达124.1×10^9/L(中位)
  • 复发时间中位18个月
  • 所有复发患者CD19抗原表达保持高水平

分析复发预测因子

单变量和多变量竞争风险模型分析复发相关特征:

  • 白细胞计数≥70×10^9/L:显著提高复发风险(单变量sHR 8.86,P=0.001;多变量sHR 16.29,P=0.005)
  • 诊断时CNS侵犯:单变量关联(sHR 6.87,P=0.01),多变量未保持显著
  • VPREB1基因缺失:单变量关联复发风险升高(sHR 4.06,P=0.04),多变量分析未达显著
  • IKZF1plus基因型BCR::ABL1转录本类型NGS MRD动态未见显著关联

复发累计发生率曲线清晰显示出高WBC患者复发率显著升高(53% VS 6%),VPREB1缺失患者复发率亦达52%。


图:竞争风险单变量及多变量森林图复发预测因子分析


图:WBC≥70×10^9/L和VPREB1缺失对应的复发累计发生率曲线

研究价值与专家观点

本研究直观揭示,在无化疗的波纳替尼+布林妥昔单抗初线治疗中,传统公认的分子标志物(如IKZF1plus)及MRD动态指标预测复发能力减弱,而基线WBC水平成为最主要的复发风险预测指标。这意味着高负荷病情患者通过单纯TKI与免疫治疗不足以完全控制疾病,可能因未系统地清除中枢神经侵犯微小病灶,导致CNS复发风险加大。

研究提示:

  • 高WBC患者应采取更积极的中枢神经系统预防及强化治疗策略,如增加高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷,以及加强鞘内化疗次数。
  • WBC水平可作为筛查高危患者分层及个体化治疗调整的简易临床指标。
  • VPREB1基因缺失可能代表一个潜在的复发相关分子群体,未来应扩大样本和队列进行验证。

本研究突破了以往重视基因组学风险分类的局限,强调传统临床参数在新兴无化疗方案中的重要性,为提升Ph+ALL精准治疗提供了实用指南

原始出处

Short NJ, Kantarjian H, Furudate K, et al. Molecular characterization and predictors of relapse in patients with Ph+ALL after frontline ponatinib and blinatumomab. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:55. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01709-y

相关资料下载:
[AttachmentFileName(sort=1, fileName=s13045-025-01709-y.pdf)] GetArticleByIdResponse(id=704f88382658, projectId=1, sourceId=null, title=J Hematol Oncol: 一线波纳替尼联合布林妥昔单抗治疗后 Ph + ALL 患者复发的分子特征和预测因子, articleFrom=MedSci原创, journalId=11092, copyright=原创, creationTypeList=[1], summary=本研究突破了以往重视基因组学风险分类的局限,强调传统临床参数在新兴无化疗方案中的重要性,为提升Ph+ALL精准治疗提供了实用指南。, cover=https://img.medsci.cn/20250611/1749624179510_8538692.png, authorId=0, author=, originalUrl=, linkOutUrl=, content=<p style="color: #333333;">费城染色体阳性急性淋巴细胞<a href='https://www.medsci.cn/search?q=%E7%99%BD%E8%A1%80%E7%97%85&sort_type=1&search_type=1&page=1'>白血病</a>(Ph+ ALL)治疗方案依赖于强效化疗联合第一/二代TKI,随后行异基因造血<a href='https://www.medsci.cn/search?q=%E5%B9%B2%E7%BB%86%E8%83%9E'>干细胞</a>移植,取得一定生存优势,但治疗毒性大,复发常见。新兴<a href='https://www.medsci.cn/guideline/search?keyword=%E5%85%8D%E7%96%AB'>免疫</a>治疗结合第三代TKI的无化疗策略显示出极佳分子缓解率,且减少移植需求。然而,免化疗方案仍面临复发风险,尤其是<a href='https://www.medsci.cn/topic/show?id=a9b2222e60a'>中枢神经</a>系统(CNS)复发。现阶段尚不清楚无化疗前线方案中哪些临床及分子标志物能准确预测复发风险,迫切需要识别高危亚组,指导优化治疗与预防措施。</p> <p style="color: #333333;">美国安德森癌症中心等机构开展了一项单中心Ⅱ期临床试验,评估初治Ph+ALL患者接受波纳替尼(第三代TKI)联合布伦妥昔单抗的疗效及复发预测分子特征。结果发表于2025年Journal of Hematology &amp; Oncology期刊上,全文系统分析了患者临床基线特征,基因变异,复发模式及关键复发<a href='https://www.medsci.cn/topic/show?id=25dc1002255e'>预测因子</a>,提供了该化疗自由治疗方案的重要临床和分子洞见。</p> <p style="color: #333333;"><img style="display: block; margin-left: auto; margin-right: auto;" src="https://img.medsci.cn/20250622/1750601696121_8624274.png" /></p> <p style="color: #333333;">本研究纳入76例Ph+ALL初治患者,接受波纳替尼联合布林妥昔单抗治疗,随访中位29个月。主要研究结果如下:</p> <p style="color: #333333;"><strong>患者基线与预后特征</strong></p> <table style="color: #333333;"> <thead> <tr> <th>特征项</th> <th>数值 / 比例</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td>中位年龄 (岁)</td> <td>50 (范围18&ndash;83)</td> </tr> <tr> <td>&ge;60岁患者比例</td> <td>37% (28/76)</td> </tr> <tr> <td>初诊白细胞计数中位值 (&times;10^9/L)</td> <td>15.4 (范围0.6-322.1)</td> </tr> <tr> <td>WBC &ge;70&times;10^9/L比例</td> <td>22% (17/76)</td> </tr> <tr> <td>CNS侵犯患者比例</td> <td>4% (3/76)</td> </tr> <tr> <td>BCR::ABL1转录本类型</td> <td>p190 80%,p210 20%</td> </tr> <tr> <td>IKZF1plus基因型</td> <td>52% (25/48)</td> </tr> </tbody> </table> <p style="color: #333333;">注释:IKZF1plus定义为IKZF1缺失或框移突变合并CDKN2A/B及/或PAX5缺失。</p> <p style="color: #333333;"><strong>治疗反应与生存</strong></p> <ul style="color: #333333;"> <li>完全缓解率(CR+CRi,排除入组时血象正常者):98%</li> <li>循环血液学分子完全缓解(CMR)率:83%</li> <li>NGS MRD阴转率达到96%</li> <li>3年事件无复发生存(EFS)率78%,3年总生存率88%</li> <li>复发累计发生率(CIR):17%</li> </ul> <p style="color: #333333;"><strong>复发患者特征</strong></p> <ul style="color: #333333;"> <li>总计10例复发,其中6例为纯CNS或其他外骨髓复发(CNS 5例,腹膜淋巴结1例)</li> <li>复发时白细胞计数高达124.1&times;10^9/L(中位)</li> <li>复发时间中位18个月</li> <li>所有复发患者CD19抗原表达保持高水平</li> </ul> <p style="color: #333333;"><strong>分析复发预测因子</strong></p> <p style="color: #333333;">单变量和多变量竞争风险模型分析复发相关特征:</p> <ul style="color: #333333;"> <li><strong>白细胞计数&ge;70&times;10^9/L</strong>:显著提高复发风险(单变量sHR 8.86,P=0.001;多变量sHR 16.29,P=0.005)</li> <li><strong><a href='https://www.medsci.cn/guideline/list.do?q=%E8%AF%8A%E6%96%AD'>诊断</a>时CNS侵犯</strong>:单变量关联(sHR 6.87,P=0.01),多变量未保持显著</li> <li><strong>VPREB1基因缺失</strong>:单变量关联复发风险升高(sHR 4.06,P=0.04),多变量分析未达显著</li> <li><strong>IKZF1plus基因型</strong>、<strong>BCR::ABL1转录本类型</strong>及<strong>NGS MRD动态</strong>未见显著关联</li> </ul> <p style="color: #333333;">复发累计发生率曲线清晰显示出高WBC患者复发率显著升高(53% VS 6%),VPREB1缺失患者复发率亦达52%。</p> <blockquote style="color: #333333;"> <p style="text-align: center;"><img src="https://img.medsci.cn/20250622/1750601812336_8624274.png" /><br /><span style="color: #808080;">图:竞争风险单变量及多变量森林图复发预测因子分析</span></p> <p style="text-align: center;"><img src="https://img.medsci.cn/20250622/1750601812348_8624274.png" /><br /><span style="color: #808080;">图:WBC&ge;70&times;10^9/L和VPREB1缺失对应的复发累计发生率曲线</span></p> </blockquote> <p style="color: #333333;"><strong>研究价值与专家观点</strong></p> <p style="color: #333333;">本研究直观揭示,在无化疗的波纳替尼+布林妥昔单抗初线治疗中,传统公认的分子标志物(如IKZF1plus)及MRD动态指标预测复发能力减弱,而基线WBC水平成为最主要的复发风险预测指标。这意味着高负荷病情患者通过单纯TKI与免疫治疗不足以完全控制疾病,可能因未系统地清除中枢神经侵犯微小病灶,导致CNS复发风险加大。</p> <p style="color: #333333;">研究提示:</p> <ul style="color: #333333;"> <li>高WBC患者应采取更积极的中枢神经系统预防及强化治疗策略,如增加高剂量<a href='https://www.medsci.cn/topic/show?id=674769813be'>甲氨蝶呤</a>和阿糖胞苷,以及加强鞘内化疗次数。</li> <li>WBC水平可作为<a href='https://www.medsci.cn/search?q=%E7%AD%9B%E6%9F%A5'>筛查</a>高危患者分层及个体化治疗调整的简易临床指标。</li> <li>VPREB1基因缺失可能代表一个潜在的复发相关分子群体,未来应扩大样本和队列进行验证。</li> </ul> <p style="color: #333333;">本研究突破了以往重视基因组学风险分类的局限,强调传统临床参数在新兴无化疗方案中的重要性,为提升Ph+ALL<a href='https://www.medsci.cn/search?q=%E7%B2%BE%E5%87%86'>精准</a>治疗提供了实用<a href='https://www.medsci.cn/guideline/search'>指南</a>。</p> <p style="color: #333333;"><span style="color: #808080; font-size: 12px;">原始出处</span></p> <p style="color: #333333;"><span style="color: #808080; font-size: 12px;">Short NJ, Kantarjian H, Furudate K, et al. Molecular characterization and predictors of relapse in patients with Ph+ALL after frontline ponatinib and blinatumomab. Journal of Hematology &amp; Oncology. 2025;18:55.&nbsp;<a class="cursor-pointer underline !decoration-primary-700 decoration-dashed" style="color: #808080;" href="https://doi.org/10.1186/s13045-025-01709-y" target="_blank" rel="noopener">https://doi.org/10.1186/s13045-025-01709-y</a></span></p>, belongTo=, tagList=[TagDto(tagId=505776, tagName=波纳替尼), TagDto(tagId=505777, tagName=布林妥昔单抗), TagDto(tagId=505778, tagName=费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病)], categoryList=[CategoryDto(categoryId=21, categoryName=血液科, tenant=100), CategoryDto(categoryId=84, categoryName=研究进展, tenant=100), CategoryDto(categoryId=20656, categoryName=梅斯医学, tenant=100)], articleKeywordId=0, articleKeyword=, articleKeywordNum=6, guiderKeywordId=0, guiderKeyword=, guiderKeywordNum=6, opened=1, paymentType=1, paymentAmount=0, recommend=0, recommendEndTime=null, sticky=0, stickyEndTime=null, allHits=1130, appHits=9, showAppHits=0, pcHits=25, showPcHits=1121, likes=0, shares=2, comments=0, approvalStatus=1, publishedTime=Sun Jun 22 22:09:13 CST 2025, publishedTimeString=2025-06-22, pcVisible=1, appVisible=1, editorId=6529307, editor=血液新前沿, waterMark=0, formatted=0, deleted=0, version=4, createdBy=98af8624274, createdName=清泉心田, createdTime=Sun Jun 22 22:21:18 CST 2025, updatedBy=92910, updatedName=rayms, updatedTime=Sun Jun 22 22:38:24 CST 2025, ipAttribution=上海, attachmentFileNameList=[AttachmentFileName(sort=1, fileName=s13045-025-01709-y.pdf)], guideDownload=1, surveyId=null, surveyIdStr=null, surveyName=null, pushMsXiaoZhi=true, qaList=[{id=715771, encryptionId=5824e157717c, articleId=704f88382658, userName=administrator, question=Ph+ ALL患者中常见的BCR::ABL1转录本类型有哪些?, answer=研究中80%患者为p190转录本,20%为p210转录本。这两种转录本类型在复发预测中未见显著关联。, clickNum=0, type=article, createdAt=1750610894939, updatedAt=1750610894939}, {id=715767, encryptionId=29e0e1576760, articleId=704f88382658, userName=administrator, question=高白细胞计数(WBC≥70×10^9/L)患者的复发率如何?, answer=高WBC患者的复发率显著升高(53% vs 低WBC患者的6%)。这提示高负荷病情患者可能需要更积极的治疗策略。, clickNum=0, type=article, createdAt=1750610894939, updatedAt=1750610894939}])
s13045-025-01709-y.pdf
评论区 (1)
#插入话题
  1. [GetPortalCommentsPageByObjectIdResponse(id=2270440, encodeId=b5f522e044010, content=<a href='/topic/show?id=c91412800944' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#波纳替尼#</a> <a href='/topic/show?id=0af8128010df' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#布林妥昔单抗#</a> <a href='/topic/show?id=986b1280116e' target=_blank style='color:#2F92EE;'>#费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病#</a>, beContent=null, objectType=article, channel=null, level=null, likeNumber=17, replyNumber=0, topicName=null, topicId=null, topicList=[TopicDto(id=128010, encryptionId=0af8128010df, topicName=布林妥昔单抗), TopicDto(id=128009, encryptionId=c91412800944, topicName=波纳替尼), TopicDto(id=128011, encryptionId=986b1280116e, topicName=费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病)], attachment=null, authenticateStatus=null, createdAvatar=null, createdBy=cade5395722, createdName=梅斯管理员, createdTime=Sun Jun 22 22:38:24 CST 2025, time=2025-06-22, status=1, ipAttribution=上海)]