J Hematol Oncol： 一线波纳替尼联合布林妥昔单抗治疗后 Ph + ALL 患者复发的分子特征和预测因子

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）治疗方案依赖于强效化疗联合第一/二代TKI，随后行异基因造血干细胞移植，取得一定生存优势，但治疗毒性大，复发常见。新兴免疫治疗结合第三代TKI的无化疗策略显示出极佳分子缓解率，且减少移植需求。然而，免化疗方案仍面临复发风险，尤其是中枢神经系统（CNS）复发。现阶段尚不清楚无化疗前线方案中哪些临床及分子标志物能准确预测复发风险，迫切需要识别高危亚组，指导优化治疗与预防措施。

美国安德森癌症中心等机构开展了一项单中心Ⅱ期临床试验，评估初治Ph+ALL患者接受波纳替尼（第三代TKI）联合布伦妥昔单抗的疗效及复发预测分子特征。结果发表于2025年Journal of Hematology & Oncology期刊上，全文系统分析了患者临床基线特征，基因变异，复发模式及关键复发预测因子，提供了该化疗自由治疗方案的重要临床和分子洞见。

本研究纳入76例Ph+ALL初治患者，接受波纳替尼联合布林妥昔单抗治疗，随访中位29个月。主要研究结果如下：

患者基线与预后特征

注释：IKZF1plus定义为IKZF1缺失或框移突变合并CDKN2A/B及/或PAX5缺失。

治疗反应与生存

• 完全缓解率（CR+CRi，排除入组时血象正常者）：98%
• 循环血液学分子完全缓解（CMR）率：83%
• NGS MRD阴转率达到96%
• 3年事件无复发生存（EFS）率78%，3年总生存率88%
• 复发累计发生率（CIR）：17%

复发患者特征

• 总计10例复发，其中6例为纯CNS或其他外骨髓复发（CNS 5例，腹膜淋巴结1例）
• 复发时白细胞计数高达124.1×10^9/L（中位）
• 复发时间中位18个月
• 所有复发患者CD19抗原表达保持高水平

分析复发预测因子

单变量和多变量竞争风险模型分析复发相关特征：

• 白细胞计数≥70×10^9/L：显著提高复发风险（单变量sHR 8.86，P=0.001；多变量sHR 16.29，P=0.005）
• 诊断时CNS侵犯：单变量关联（sHR 6.87，P=0.01），多变量未保持显著
• VPREB1基因缺失：单变量关联复发风险升高（sHR 4.06，P=0.04），多变量分析未达显著
• IKZF1plus基因型、BCR::ABL1转录本类型及NGS MRD动态未见显著关联

复发累计发生率曲线清晰显示出高WBC患者复发率显著升高（53% VS 6%），VPREB1缺失患者复发率亦达52%。

图：竞争风险单变量及多变量森林图复发预测因子分析

图：WBC≥70×10^9/L和VPREB1缺失对应的复发累计发生率曲线

研究价值与专家观点

本研究直观揭示，在无化疗的波纳替尼+布林妥昔单抗初线治疗中，传统公认的分子标志物（如IKZF1plus）及MRD动态指标预测复发能力减弱，而基线WBC水平成为最主要的复发风险预测指标。这意味着高负荷病情患者通过单纯TKI与免疫治疗不足以完全控制疾病，可能因未系统地清除中枢神经侵犯微小病灶，导致CNS复发风险加大。

研究提示：

• 高WBC患者应采取更积极的中枢神经系统预防及强化治疗策略，如增加高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷，以及加强鞘内化疗次数。
• WBC水平可作为筛查高危患者分层及个体化治疗调整的简易临床指标。
• VPREB1基因缺失可能代表一个潜在的复发相关分子群体，未来应扩大样本和队列进行验证。

本研究突破了以往重视基因组学风险分类的局限，强调传统临床参数在新兴无化疗方案中的重要性，为提升Ph+ALL精准治疗提供了实用指南。

原始出处

Short NJ, Kantarjian H, Furudate K, et al. Molecular characterization and predictors of relapse in patients with Ph+ALL after frontline ponatinib and blinatumomab. Journal of Hematology & Oncology. 2025;18:55. https://doi.org/10.1186/s13045-025-01709-y