Hepatology：天津医科大学余鹰等团队研究发现前列腺素D2DP1轴通过小鼠库普弗细胞分泌Wnt2促进肝脏再生

肝脏在应对损伤或病毒感染时具有显著的再生能力。多种生长因子和细胞因子参与调控肝脏再生过程。前列腺素D2作为一种促消退脂质介质，是肝脏中最丰富的前列腺素类物质。然而，前列腺素D2在损伤诱导的肝脏再生中的作用尚不明确。

2025年6月，天津医科大学余鹰，上海交通大学孔德平，王立夫和哈尔滨医科大学杨力明共同通讯在Hepatology在线发表题为“PGD₂/DP1 axis promotes liver regeneration by secreting Wnt2 in KCs in mice”的研究论文。该研究通过建立小鼠三分之二部分肝切除（70% PH）、大范围肝切除（85%切除）以及四氯化碳诱导的慢性损伤模型，探究肝脏再生机制。

结果显示，肝切除术后小鼠肝脏前列腺素D2生成增加。全身性敲除D型前列腺素受体（DP）1（而非DP2）可延缓小鼠肝切除术后的肝脏再生，表现为肝重/体重比降低、Ki67阳性肝细胞增殖减少以及G2/M期肝细胞比例下降。进一步研究发现，特异性敲除肝脏驻留库普弗细胞（KCs）中的DP1（而非内皮细胞或肝星状细胞）会抑制小鼠肝切除术后再生。相反，在库普弗细胞中过表达外源性DP1可加速肝脏再生。机制研究表明，DP1激活通过PKA/CREB依赖性途径促进驻留库普弗细胞中Wnt2的转录，并经由Frizzled8/β-连环蛋白信号通路介导肝细胞增殖。采用腺相关病毒载体8型介导的肝细胞Frizzled8敲低可减弱KC-DP1转基因小鼠肝切除术后的加速再生表型。DP1受体激动剂BW245C处理可促进小鼠肝切除术诱导的肝脏再生。DP1激活通过Wnt2介导库普弗细胞与肝细胞间的互作，从而促进肝脏再生。因此，DP1可能成为急慢性肝脏疾病的新型治疗靶点。

肝脏在代谢稳态中发挥关键作用，并具有显著的损伤修复能力。这种再生能力主要通过三种机制实现：肝细胞的自我复制、肝脏干细胞的再生，以及可能存在的肝细胞与巨噬细胞或内皮细胞的融合。然而在慢性肝病（如纤维化和肝硬化）状态下，肝脏再生能力会受到严重损害。部分肝切除（PH）后，作为肝脏主要实质细胞的肝细胞可通过增殖恢复肝脏体积。非实质细胞（NPCs）——包括定居巨噬细胞（即库普弗细胞，KCs）、肝窦内皮细胞（ECs）和肝星状细胞（HSCs）——通过分泌生长因子和细胞因子在协调肝脏再生过程中发挥重要作用。其中，KC分泌的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6）或Wnt蛋白可分别通过激活JAK/STAT3和β-连环蛋白通路促进PH后的肝脏再生。但体外实验显示，KCs对肝细胞增殖同时具有刺激和抑制双重作用。使用脂质体或氯化钆清除KCs的PH诱导肝再生动物实验也报告了相互矛盾的结果，因此KC分泌的生长因子和细胞因子如何调控损伤后肝再生尚未完全阐明。

Wnt信号通路是一条进化保守的复杂信号级联，对发育和细胞稳态至关重要。β-连环蛋白作为经典Wnt信号通路的核心效应分子，在肝脏代谢分区和再生等生理过程中起关键作用。Wnt蛋白是由多种细胞分泌的胞外糖蛋白，可与七次跨膜受体Frizzled（Fzd）及其共受体低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）或LRP6结合，通过去磷酸化作用稳定β-连环蛋白。低磷酸化的β-连环蛋白从胞质转位至核内，与T细胞因子（TCF）家族转录因子相互作用，进而促进肝脏中特定靶基因（如谷氨酰胺合成酶（GS）、细胞色素P450 1A2（Cyp1a2）、细胞色素P450 2E1（Cyp2e1）、细胞周期蛋白D1（Cyclin-D1）和轴抑制蛋白2（Axin2）的表达。功能获得与缺失研究证实，β-连环蛋白能促进小鼠PH后肝再生启动和肝细胞增殖。值得注意的是，在肝再生过程中，Wnt信号是中央静脉周围肝细胞β-连环蛋白转录活性的主要驱动因素，而KCs作为Wnt分泌的主要来源，对小鼠PH后β-连环蛋白的激活不可或缺。但肝再生期间KC与肝细胞中Wnt/β-连环蛋白信号通路的调控机制仍不清楚。

模式机理图（图片源自Hepatology ）

前列腺素类物质（包括前列腺素E2［PGE₂］、前列腺素D2［PGD2］、前列腺素I2［PGI2］、前列腺素F2α［PGF_2α］和血栓素A2）是由花生四烯酸经环氧合酶（COXs）和前列腺素合酶级联反应生成的关键脂质介质。它们通过作用于特定受体，在细胞生长、增殖和癌变等多种病理生理状态中发挥重要作用。可诱导型COX-2在PH后残肝组织和体外培养的再生肝细胞中显著上调。药理学抑制和基因敲除实验表明，COX-2缺失会通过抑制肝细胞增殖延缓小鼠PH后的肝再生，提示COX-2来源的前列腺素是肝再生过程中肝细胞增殖的必要条件。值得注意的是，PGD2是肝脏中含量最丰富的前列腺素（约占前列腺素总量的50%），且主要由KCs分泌，但其在损伤后肝再生中的作用尚不明确。

PGD₂通过DP1和DP2两种受体发挥生物学效应。本研究发现：DP1受体（而非DP2受体）缺失会阻碍小鼠PH触发的肝再生；DP1受体在小鼠KCs、ECs和HSCs中表达，但在肝细胞中不表达。特异性敲低定居KC中的DP1受体可通过下调KC中Wnt2的表达而损害损伤诱导的肝再生。相反，在KC中过表达DP1能加速小鼠PH诱导的肝再生，该效应可被肝细胞中Wnt受体Fzd8的敲低所抵消。机制研究表明，DP1激活通过蛋白激酶A（PKA）/cAMP反应元件结合蛋白（CREB）依赖性途径调控KC中Wnt2的表达。因此作者的研究证实：KC中DP1受体的激活可通过Wnt2/Fzd8信号通路促进损伤诱导的肝细胞增殖和肝脏再生。

原文链接：

https://doi.org/10.1097/HEP.0000000000001020