《新英格兰杂志》：AAV9.LAMP2B基因疗法在Danon病中的应用

Danon病是一种罕见的X连锁单基因心肌病，由溶酶体相关膜蛋白2（LAMP2）基因突变引起。该疾病主要表现为男性患者的心脏肥大、心脏功能障碍和早逝。目前尚无针对该疾病的定向治疗方法。国外研究团队进行了一项1期研究，研究人员评估了单次输注RP-A501的安全性和有效性。

RP-A501是一种含有LAMP2B转基因的重组腺相关病毒血清型9（AAV9），编码LAMP2的一种异构体。研究的主要结果包括RP-A501的安全性和毒性、心肌细胞中LAMP2的转导和蛋白质表达、心力衰竭症状的稳定或减少以及心脏结构和功能的稳定或改善。关键次要结果包括症状的持续减少或稳定、对RP-A501的免疫反应、终末期心力衰竭和总体生存率。探索性结果包括心脏疾病血清标志物的改善、患者报告的结果和生活质量评估。

研究结果显示共有七名患有Danon病的男性患者接受了RP-A501输注，其中五名年龄在15岁及以上，两名年龄在11至14岁之间。所有患者都接受了短暂的免疫调节方案，包括泼尼松、他克莫司或西罗莫司以及利妥昔单抗。研究数据涵盖了24到54个月的时间段，包括一项长期随访研究的中期数据。

其中一名患者出现了补体介导的血栓性微血管病变（4级），伴有血小板减少和急性肾损伤。三名患者因糖皮质激素相关的Danon病骨骼肌病加重（3级）。一名基线时有左心室收缩功能障碍的患者病情恶化，最终在治疗后5个月进行了心脏移植。

RP-A501输注一般被认为是安全的，并与心脏LAMP2表达和临床改善相关。这些结果促使了一项全球2期注册研究（ClinicalTrials.gov编号：NCT06092034），以评估在8岁及以上的Danon病男性患者中使用剂量为每公斤体重6.7×10^13个基因拷贝的RP-A501的安全性和有效性。

尽管研究中使用的AAV9剂量被认为不太可能解决Danon病的骨骼肌病成分，因此6分钟步行测试不能被视为心脏改善的可靠指标。然而，RP-A501输注在长达24到54个月的观察期内显示出良好的安全性，并且在部分患者中表现出心脏功能的改善和临床症状的稳定。

此项1期研究表明，RP-A501在Danon病男性患者中具有一定的安全性和潜在的疗效。虽然仍需进一步的研究来验证其长期效果和广泛适用性，但初步结果显示了这种基因疗法在治疗Danon病方面的潜力。未来的研究将继续关注其安全性和有效性，特别是在更广泛的患者群体中的表现。

参考文献：

Barry, Greenberg,Matthew, Taylor,Eric, Adler et al. Phase 1 Study of AAV9.LAMP2B Gene Therapy in Danon Disease.[J] .N Engl J Med, 2024, 392: 0.