JAMA Netw Open：长期肥胖是否加速年轻成年人的生物学衰老？

亮点总结

• 本研究首次基于智利一项长达近30年的前瞻性队列，采用多事件病例对照设计，系统追踪BMI轨迹，显示长期肥胖与年轻成人期表观遗传年龄显著超前，生物学衰老加速高达15%-16%，部分个体差距甚至达到48%。

• 长期肥胖者血浆中多种衰老相关生化标志物异常，包括慢性炎症指标（hs-CRP、IL-6）、生长因子（FGF-21、IGF-1/2）、及骨骼肌—脂肪组织交叉信号分子（apelin、irisin）等，提示多个衰老通路被激活。

• 临床指标显示，长期肥胖伴随胰岛β细胞代偿性增高、胰岛素抵抗、动脉僵硬度上升及代谢综合征风险明显增加，提示加速衰老可能驱动早发的心血管代谢疾病风险。

肥胖作为全球公认的慢性疾病高危因素，促进心血管疾病、糖尿病、肿瘤及肌肉骨骼疾病等的发病率与死亡率上升。肥胖和衰老共通的病理生理机制日益被重视，慢性低度炎症、端粒缩短、表观遗传改变、线粒体功能障碍和细胞间信号异常等被认为是两者的“共同标签”。然而，肥胖是否能够以直接分子机制加速生物学衰老，尤其在年轻人群中是否已呈现这种早发分子衰老证据，尚不明确。鉴于全球肥胖人口预计2030年将达10亿，提前识别肥胖早期促衰老特征对公共卫生意义重大。智利圣地亚哥长期队列因其覆盖从出生到成年多次测量体重指数及生物样本采集，为探讨肥胖-衰老关联提供理想人群背景。

2025年7月，发表在JAMA Network Open上的最新临床研究论文“Long-Term Obesity and Biological Aging in Young Adults”揭示了长期肥胖状态与年轻成年人表观遗传年龄加速的关联。由智利圣地亚哥出生队列研究组完成的这项多事件病例对照研究，纳入205名28-31岁成人，按BMI生涯轨迹分为三组：全程健康体重、青春期起持续肥胖、童年起持续肥胖，采用DNA甲基化年龄指标（Horvath钟和GrimAge钟）及端粒长度等分子生物标记，结合炎症细胞因子及代谢因子测定，系统解析长期肥胖与生物学衰老间的联系，为认识肥胖分子层面对早期老化和慢病风险的影响提供重要证据。

本研究采用多事件病例对照设计，从智利圣地亚哥出生队列中筛选3个BMI轨迹组个体，确保每人至少具备完整的出生至成人期BMI数据。采用三次样条插值构建每位参与者的终生BMI曲线，明确肥胖起始年龄和持续时间。分子指标包括：周边血单核细胞DNA甲基化测序，利用Illumina MethylationEPIC芯片定量分析850,000+ CpG位点，计算Horvath和GrimAge表观遗传年龄并估测端粒长度；血浆蛋白组测定涵盖促炎细胞因子（IL-6、IL-2、IL-10、TNF-α）、高敏C反应蛋白、成长因子（FGF-21、GDF-15、IGF-1/2）、及肌肉—脂肪来源的信号分子（apelin、irisin等）。同时结合详细临床代谢指标检测，评估心血管代谢风险。

研究结果

1. 样本基本情况及BMI轨迹

共纳入205名年轻成人（平均年龄28.9岁，男女比例近乎均等）。依BMI轨迹分组如下：

2. 肥胖组心血管代谢风险指标异常

组2和组3相比组1，腰围、收缩压、脉搏波速度（动脉僵硬度）、胰岛素水平、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、代谢综合征严重度以及肝脏脂肪沉积指标（Hamaguchi肝脏评分）显著升高，表明长期肥胖已导致心血管代谢负担明显加重。

3. 长期肥胖显著加速表观遗传年龄并缩短端粒长度

DNA甲基化年龄（Horvath和GrimAge时钟）在肥胖组普遍超出实际年龄，且端粒长度显著缩短。平均表观遗传年龄超前约4.4-4.7年，约15%-16%的加速，部分个体超过48%。对应的效应量均为大效应，无论青春期还是童年起肥胖，衰老加速程度相似。

图：肥胖组的表观遗传年龄普遍高于实际年龄，健康体重组两者接近

4. 血浆衰老相关指标显著异常，提示多条衰老通路激活

肥胖组高表达慢性炎症因子hs-CRP（4.24 mg/L vs 1.69 mg/L，P<0.001）、IL-6 (log 0.99 vs 0.69，P<0.001)，以及调节细胞间通讯、营养感知和线粒体应激的多种因子：

• 生长因子：FGF-21升高，IGF-1/IGF-2下降，提示营养感知紊乱和线粒体压力增大。

• 骨骼肌—脂肪组织信号：apelin和irisin明显升高，可能代表代偿性应答或信号通路阻抗。

• 其他肌肉相关因子如myostatin、oncostatin、musclin等在肥胖组均发生改变，显示组织间通讯异常。

讨论：研究价值与意义

本研究首次以完整生命过程BMI追踪为基础，在年轻、出生于1990年代的拉丁美洲人群中揭示了长期肥胖与生物学加速老化之间的关系，为肥胖-老化交叉领域注入了珍贵的数据。确认了肥胖不单是慢性疾病的风险因子，更直接关联分子水平的早期衰老标志出现，甚至在30岁出头的年轻成人中就表现出端粒缩短、表观遗传年龄超前、慢性炎症等特征。

这提示，肥胖不仅加速了生理衰退，还可能诱发动员跨细胞、跨组织的衰老机器，直接促进心血管代谢疾病等的早发。尤其令人警醒的是，肥胖早期开始可在年轻阶段就带来显著的生物学衰老负担，影响成年早期甚至育龄期间的健康状态。这在当前全球肥胖流行趋势中，具有重要公共卫生和临床干预信号，强调从生命早期干预以遏制肥胖进程、减缓潜在的生物学衰老速度，或成为遏制相关慢病负担的关键。

此外，研究显示不同肥胖发病起点（童年vs青春期）对生物学衰老指标影响类似，提示持续的肥胖暴露而非单一时间节点更为关键。这为肥胖管理提供了时间窗口信息，强调坚持控制体重的重要性。

最后，肥胖引发的生物学衰老标志不仅局限于DNA甲基化年龄，还涉及炎症因子、肌肉-脂肪器官轴相关分子等，揭示多系统、多通路的复杂协同作用，为精准生物标志物筛查及个体风险评估开辟了新的方向。

原始出处

Correa-Burrows P, Burrows R, Albala C, et al. Long-term obesity and biological aging in young adults. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2520011. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011