Translational Psychiatry：精神障碍患者纹状体亚区基因表达的性别与区域差异

精神病作为精神分裂症（SCZ）和双相情感障碍（BD）的核心症状，与纹状体功能紊乱密切相关。纹状体分为伏隔核（NAc）、尾状核和壳核三个功能各异的亚区，但其在精神病中的转录组差异及性别特异性尚不明确。本研究利用人类死后脑组织的RNA测序数据，首次系统分析了NAc、尾状核和壳核在精神病患者与健康对照中的基因表达差异，并重点探讨了性别因素的影响。

研究团队对36例精神病患者（包括28例SCZ和8例BD伴精神病）及60例健康对照的纹状体组织进行RNA测序，采用分层分析策略。首先通过RUV-4算法校正批次效应，利用线性混合模型比较亚区差异表达基因（DEGs），定义标准为q值<0.05且log2倍数变化>0.58（表达量变化≥50%）。在性别分析中，通过匹配年龄、种族等变量，采用LIMMA包评估性别与疾病的交互作用（p<0.01，表达量变化≥20%）。结果发现，NAc在两组中均呈现最显著的转录独特性：健康对照中NAc与尾状核/壳核差异基因达1836/1691个，而尾状核与壳核仅361个；精神病患者中这一模式相似（NAc vs 尾状核/壳核：1819/1933个，尾状核 vs 壳核：241个）。通路分析显示，NAc高表达基因富集于剪接体（snRNP）通路（如RNU5A-1等非编码RNA），低表达基因则涉及GPCR和刺激响应通路。值得注意的是，纤毛相关基因在健康对照中呈现尾状核>NAc>壳核（C>N>P）的表达层级，而在精神病患者中变为NAc>尾状核>壳核（N>C>P），提示精神病可能导致纹状体纤毛信号的空间重构。

性别分析揭示了更复杂的模式。在精神病女性患者中，NAc的线粒体相关基因（如NDUFV1、CYC1）表达显著降低，而免疫与血管生成通路（如VEGFA、IL1R1）表达普遍上调；男性患者则呈现相反趋势。RRHO分析显示，女性患者中高表达的基因在男性患者中低表达，且这种“性别反转”现象在免疫相关通路中尤为突出。例如，健康男性中高表达的TNFRs和NF-κB通路基因（如RELA），在精神病女性中表达更高。进一步整合分析发现，643个基因在精神病中呈现性别反向表达（如男性患者下调而女性患者上调），其中389个基因的性别差异在精神病中完全反转。这些基因显著富集于缺氧响应和神经炎症通路，可能与女性患者较晚发病但症状较轻的临床特征相关。

本研究首次揭示了纹状体亚区转录组在精神病中的性别特异性差异，尤其是NAc的独特表达模式及纤毛信号重构。性别反转的免疫与血管生成通路可能解释了精神病临床表现的性别差异，并为个体化治疗提供了新靶点。局限性包括样本量较小及未评估抗精神病药的影响，未来需通过更大队列和动物实验验证机制。

原始出处：
Perez, M.S., Yin, R., Scott, M.R. et al. Sex and regional differences in gene expression across the striatum in psychosis. Translational Psychiatry 15, 192 (2025). https://doi.org/10.1038/s41398-025-03395-3