Nature：胃上皮突变图谱“四维解码”「eG学术观察」

导读

胃癌是全球第五大常见癌症，也是癌症相关死亡的第三大原因。尽管幽门螺杆菌感染、吸烟、饮酒等因素已被证实与胃癌风险相关，但在癌变发生前，胃上皮细胞的体细胞突变特征及其演化规律尚未被充分阐明。来自韦尔科姆桑格研究所、麻省理工学院和哈佛大学博德研究所、香港大学及合作团队在顶刊Nature上发表论文“The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium”，通过激光捕获显微切割技术对胃腺体细胞进行全基因组测序/靶向测序，揭示了正常胃上皮细胞的突变特征及突变积累与胃癌发生的关系。

小百科：什么是胃腺？

胃可以初步消化蛋白质，吸收部分水、无机盐和醇类。胃壁由黏膜层、黏膜下层、肌层和浆膜构成。黏膜层进一步分为上皮、固有层和黏膜肌层。其中，单层柱状上皮深入固有层形成具有分支的管状腺，称为胃腺（见图1）。胃底腺中的干细胞可持续分裂增殖，向上迁移分化为表面黏液细胞，向下迁移则可分化为其他类型的胃底腺细胞。

图1：胃壁结构及胃腺模式图（胃底）

来源：左图来源参考文献1，右图来源参考文献2

研究方法

01 样本收集

本研究标本取样自30名受试者（包括18名胃癌患者和12名非癌人群），研究样本来源如下：

胃癌或减重手术切除的胃组织（中国）；

移植器官捐赠者的胃活检样本（英国）；

尸检获取的胃组织样本（英国）。

02 激光捕获显微切割与测序

通过激光捕获显微切割技术分离胃组织样本中的单个胃腺，对238个正常、炎症和/或肠上皮化生腺体和21个胃癌腺体进行全基因组测序（WGS），对829个微量组织（包括多个邻近腺体）进行靶向测序（见图2）。

图2：激光捕获显微切割与样本测序

来源：原文图 1a

时间维度：年龄驱动的突变积累时钟

研究发现，胃腺由单克隆细胞群体组成。正常腺体年积累27.8个(95% CI: 16.2–39.4)体细胞单核苷酸变异（somatic single-nucleotide variants, SNVs）和2.0个（95% CI: 0.74–3.28）小插入、缺失（small insertions and deletions, indels），其突变负荷与年龄呈线性正相关。相比之下，肠上皮化生腺体突变负荷异常升高，SNV和indel的数量分别为年龄预期水平的2.8倍和4.4倍。此外，胃癌腺体的SNV和indel负担也显著高于正常或肠上皮化生胃腺的突变负荷。

机制维度：突变特征的阶梯式演化

正常胃腺体的SBS1（胞嘧啶自发脱氨）、SBS5/40和SBS18（活性氧损伤）突变负荷与年龄呈线性相关。肠上皮化生腺体的突变负荷异常升高，SBS1和SBS18的突变负荷分别增强3倍和8倍，且其插入/缺失特征ID2/ID1比值也接近胃癌水平。癌症样本中SBS17a/b的突变负荷显著增高，但这一突变在正常胃腺体中较罕见。此外，胃癌样本的腺体突变还包括SBS3和ID6（同源修复缺陷）、SBS2和SBS13（APOBEC活性）以及ID14。这些特征差异为胃癌演化路径提供了分子基础。

结构维度：炎症主导的染色体三体

本研究揭示了胃腺体体细胞拷贝数变异（copy-number variants, CNVs）的独特模式：1.高发结构变异：染色体内CNVs和结构变异以缺失为主，显著高于已报道的其他正常组织，集中于FHIT/PTPRD/MACROD2等脆性位点；2.全染色体三体偏好：13/20号染色体三体占主导（如PD40293患者12个腺体中6个含20号三体），通过系统发育树和SNP分型证实这些三体独立起源于个体早期（20号三体约12岁前发生）；3.空间富集特性：20号三体在胃底（21/34）和胃体（6/17）的检出率显著高于胃窦（2/24）；4.炎症驱动机制：三体负荷与严重慢性炎症显著相关（P=0.004），而与年龄、肠上皮化生或是否患有胃癌无显著关联。

选择维度：驱动基因的暗流涌动

通过对829个样本进行321个已知癌症相关基因的靶向测序，研究共鉴定出7个显著阳性选择基因（ARID1A、ARID1B、ARID2、CTNNB1、KDM6A、LIPF和EEF1A1），其中CTNNB1突变模式与癌症存在根本差异——正常腺体中多为蛋白截短突变（无义/移码），而癌症主要为错义突变。在PD42790样本中，CTNNB1移码突变在PD42790样本中呈现毫米级空间富集，反映了局部微环境的强筛选作用。研究还发现，驱动突变克隆比例与严重慢性炎症显著相关（P=0.01），并独立于总突变负荷，在60岁个体中，有7.8%腺体被突变克隆占据。胃癌常见突变基因TP53/PIK3CA在正常腺体中完全缺失。这些发现揭示了胃黏膜恶性转化前克隆选择的多维度调控网络。

本研究首次全面描绘了正常人胃上皮在不同年龄和病理状态下的体细胞突变和克隆演化景观，为后续发展分子诊断、无创监测以及理解胃癌前变演化机制提供精准数据与理论支撑。但本文样本量较小（30名受试者），且样本主要来自特定地区，可能限制结果的普适性。此外，部分突变特征的生物学机制仍需进一步研究。

引证本文

Coorens, T.H.H., Collord, G., Jung, H. et al. The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium. Nature 640, 418–426 (2025).

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08708-6

参考文献

1.李继承，邵淑娟主编.组织学与胚胎学（第10版），人民卫生出版社，2024:140

2.Anthony L. Mescher. Junqueira’s Basic Histology Text and Atlas（sixteenth edition）[M]. McGraw-Hill Education, America, 2021:309-310