【论著】｜弥漫性大B细胞淋巴瘤基因变异特征与18F-FDG PET/CT SUVmax的关系解析及其临床意义

［摘要］背景与目的：弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）分子遗传学特征和患者治疗前18F-FDG PET/CT检查评估的SUVmax值均与患者预后密切相关，但两者的关系及其与R-CHOP治疗方案治疗反应的相关性尚不清楚。本研究旨在分析DLBCL分子遗传学特征与治疗前经¹⁸F-FDG PET/CT检测的SUV_max值的关系及其与临床病理学特征、R-CHOP治疗反应的相关性。方法：回顾性收集复旦大学附属肿瘤医院2022—2023年同时经淋巴瘤481基因DNA panel二代测序（next-generation sequencing，NGS）和治疗前经PET/CT检查的DLBCL患者225例，本研究通过复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会的审查（伦理批号：050432-4-2307E）并获得患者知情同意；除基因突变特征外，同时收集荧光原位杂交法检测的BCL2、BCL6和MYC基因易位情况；另收集该组病例的临床病理学参数以及经R-CHOP治疗后的PET/CT检查结果。结果：总计191例DLBCL患者纳入最终分析，重要基因MYD88突变、TP53突变、CDKN2A/2B拷贝数异常、CD79B突变发生率分别为24.6%、27.2%、32.5%和16.8%。治疗前SUV_max值范围是5.10~63.10（24.44±10.70，中位22.80）。MYD88^L265P突变型DLBCL的治疗前SUV_max值显著高于MYD88野生型DLBCL（P=0.039），SUV_max值与DLBCL其他基因变异类型包括TP53突变、CDKN2A/B拷贝数减少、CD79B突变、KMT2D突变、TNFAIP3突变、B2M突变、EZH2突变、BTG1/2突变、CREBBP突变、MYC、BCL2、BCL6基因重排之间无显著的相关性。治疗前高SUV_max值与高血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平（P=0.012）及非生发中心（non-germinal center B-cell-like，non-GCB）亚型显著相关（P=0.040），但与R-CHOP治疗反应无显著的相关性（P=0.714）。DLBCL中TP53基因突变与R-CHOP治疗反应差显著相关（P=0.001），是R-CHOP治疗后非完全代谢缓解的独立预测因子。联合TP53基因突变、Ann Arbor分期、国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）及血清LDH水平能够更好地预测患者对R-CHOP治疗的反应。结论：在DLBCL中，MYD88^L265P突变型患者具有较高的治疗前SUV_max值。DLBCL治疗前SUV_max值与R-CHOP治疗反应无关，而TP53基因突变与R-CHOP治疗反应差显著相关，并且是独立预测因子。TP53基因突变联合临床病理学参数可更好地预测R-CHOP治疗反应。关于各基因变异特征及SUV_max值与患者预后的关系尚需作进一步随访研究。

［关键词］ 弥漫性大B细胞淋巴瘤；基因变异特征；¹⁸F-FDG PET/CT；SUV_max；R-CHOP；治疗反应

［Abstract］ Background and purpose:  Next generation sequencing-identified genetic alterations of diffuse large B cell lymphoma (DLBCL) and baseline SUV_max detected by ¹⁸F-FDG PET/CT were correlated with patients’ prognosis. However, their relationship and the associations with R-CHOP response of DLBCL are still unclear. This study aimed to analyze the association bewteen genetic alterations and ¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max and their correlations with clinicopathological characteristics and R-CHOP response of DLBCL. Methods: A total of 225 cases of primary DLBCL detected by next generation sequencing using 481 lymphoma gene panel and examined by ¹⁸F-FDG PET/CT before treatment between 2022 and 2023 were collected. This study was approved by the Ethics Committee of Fudan University Shanghai Cancer Center (Ethical No.: 050432-4-2307E) and acquired the informed consent of the patients. The translocations of BCL2, BCL6 and MYC were identified by fluorescence in situ hybridization. The clinicopathological characteristics and the PET/CT scan after R-CHOP chemotherapy were collected. Results: Finally, 191 patients were enrolled in this study. The frequency of MYD88 mutation, TP53 mutation, copy number variations of CDKN2A/2B, CD79B mutation in the 191 DLBCL patients were 24.6%, 27.2%, 32.5% and 16.8%, respectively. The range of baseline SUV_max was 5.10-63.10 (24.44±10.70, median 22.80). The baseline SUVmax of MYD88^L265P DLBCL was significantly higher than that of MYD88 wild type (P=0.039). There were no significant associations of SUV_max with other gene alterations including TP53 mutation, CDKN2A/B loss, CD79B mutation, KMT2D mutation, TNFAIP3 mutation, B2M mutation, EZH2 mutation, BTG1/2 mutation, CREBBP mutation, gene translocations of MYC, BCL2 and BCL6. The higher SUV_max before treatment was correlated with higher serum lactate dehydrogenase (LDH) level (P=0.012) and non-germinal center B-cell-like (non-GCB) DLBCL (P=0.040). However, there was no significant association of SUV_max with R-CHOP response (P=0.714). TP53 mutation was significantly associated with the poor response of R-CHOP (P=0.001) and was an independent predictor of non-complete metabolic response (non-CMR). TP53 mutation combined with Ann Arbor stage, International Prognostic Index (IPI) score and serum LDH level could better predict R-CHOP response than each factor alone. Conclusion: MYD88^L265P DLBCL had higher baseline ¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max. The baseline SUVmax was not associated with R-CHOP response. However, TP53 mutation was significantly correlated with poor response of R-CHOP in DLBCL patients. TP53 mutation combined with clinicopathological characteristics could better predict R-CHOP response. The associations of gene alterations and SUV_max with prognosis of DLBCL patients needed to be explored in the future.

［Key words］ Diffuse large B cell lymphoma; Genetic alterations; ¹⁸F-FDG PET/CT; SUV_max; R-CHOP; Therapeutic response

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-Hogkin’s lymphoma，NHL）最常见的组织学类型，也是成年人最常见的淋巴瘤类型^［1］。 DLBCL具有高度侵袭性，在临床病理学特征、免疫表型、基因异常、化疗反应性及患者预后方面具有显著的异质性^［1］。接近40%的患者对现有的利妥昔单抗与环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松（rituximab combined with cyclophosphamide, hydroxydaunorubicin, oncovin, and prednisone，R-CHOP）治疗方案不敏感，预后较差^［1］。因此，早期预测R-CHOP治疗效果差的患者，对于及时更换治疗方案、应用其他的靶向治疗药物以及指导分层治疗等具有重要意义。

PET/CT是DLBCL诊断过程中不可或缺的影像学检查手段，在DLBCL的诊断、分期、疗效评估及预后预测中发挥着重要作用^［2］。放射性标记葡萄糖类似物¹⁸F-FDG（氟代脱氧葡萄糖）是目前应用最广泛的示踪剂。PET/CT显示的¹⁸F-FDG摄取水平可反映肿瘤细胞的糖代谢水平，标准化摄取值（standard uptake value，SUV）是评估¹⁸F-FDG摄取水平的半定量指标。SUV_max值是病灶中的最大摄取值。已有研究^［3］显示，治疗前高的SUV_max值与DLBCL患者接受R-CHOP治疗和嵌合抗原受体T细胞疗法（chimeric antigen receptor T-cell therapy， CAR-T）后的预后差相关。R-CHOP治疗结束后的PET/CT结果可以预测患者的无病生存和总体生存情况^［4］。然而，DLBCL治疗前SUV_max值与R-CHOP治疗效果的关系尚不清楚。

有研究^［1］表明，DLBCL在分子遗传学特征上具有高度异质性。通过基因表达谱分析，根据恶性B细胞的起源可以将DLBCL分为生发中心B细胞样亚型（germinal center B cell，GCB型）和活化的B细胞亚型（activated B cell，ABC型）。此外，DLBCL包含多种多样的基因突变类型，GCB型DLBCL主要富含染色质修饰相关基因突变，如EZH2、CREBBP等，而ABC型则富含具有活化核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）信号转导通路和B细胞受体信号转导通路相关的基因突变，如MYD88、CD79B等。每个DLBCL平均有7~17种突变类型，多种突变类型会聚类出现^［1］。近年来，多项研究^［5-6］通过分析DLBCL的基因变异谱特征，包括基因突变、体细胞拷贝数变异及结构变异，将DLBCL分成不同的分子分型。DLBCL中的基因变异特征是否与治疗前SUV_max及治疗后代谢缓解相关值得深入研究。

¹⁸F-FDG摄取反映肿瘤细胞糖代谢的状态，与肿瘤的增殖能力和恶性程度密切相关。肿瘤细胞中不同的遗传学改变可能进一步导致代谢活性的不同，因此肿瘤细胞¹⁸F-FDG摄取可能与肿瘤相关基因异常相关^［4］。有研究^［7-8］证实，SUV_max值与肿瘤中特定的基因异常相关。然而，DLBCL中的分子遗传学特征与¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值的相关性，及其与R-CHOP治疗反应的相关性尚不清楚。本研究旨在分析DLBCL的分子遗传学特征与治疗前经¹⁸F-FDG PET/CT检测的基线SUV_max值之间的相关性，及其与临床病理学特征、R-CHOP治疗反应的相关性，并探讨其潜在的临床意义。

1 资料和方法

1.1   病例选择和临床资料收集

收集复旦大学附属肿瘤医院2022年1月—2023年12月经淋巴瘤481基因panel DNA二代测序（next-generation sequencing，NGS）检测的DLBCL患者。该组病例的入组标准为：① 经2位病理科医师根据2022年第5版世界卫生组织（World Health Organization，WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类标准诊断为DLBCL，主要为非特指型（DLBCL not specified，DLBCL NOS），少部分为双打击高级别B细胞淋巴瘤；② 治疗前经淋巴瘤481基因panel DNA NGS检测；③ 治疗前接受影像学¹⁸F-FDG PET/CT检查；④ 未接受化疗、放疗或靶向治疗的初治患者。排除标准为：① 未收集到临床病理学资料的患者；② 病理学诊断不是DLBCL；③ PET/CT检查前接受过化疗的患者。收集该组病例的临床病理学参数，包括患者年龄、性别、血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平、原发部位、Ann Arbor分期、国际预后指数（International Prognostic Index，IPI）结外器官累犯情况以及免疫组织化学检查结果。收集该组病例治疗前经PET/CT检测的¹⁸F-FDG摄取SUV_max值以及经R-CHOP治疗后PET/CT的检查结果。样本的采集经由复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会批准（伦理批号：050432-4-2307E）并获得患者知情同意。

1.2   NGS和生物信息学分析

福尔马林固定石蜡包埋（formalin-fixed paraffin-embedded，FFPE）组织用于基因组DNA提取。组织脱蜡后，采用QIAamp DNA FFPE 组织试剂盒［凯杰企业管理（上海）有限公司］提取DNA。测序文库制备使用 KAPA Hyper Prep 文库构建试剂盒（美国KAPA Biosystems公司），靶向富集使用针对481个淋巴血液系统肿瘤相关基因定制的xGen锁定探针（美国Integrated DNA Technologies公司）来富集DNA文库并进行杂交，在Illumina NextSeq 550平台（美国Illumina公司）上进行双末端读取测序，平均测序深度大于1 000倍。使用Trimmomatic处理FASTQ文件以进行质量控制，使用Burrows-Wheeler Aligner将测序数据对应到人类基因组hg19版本。所有突变均使用IGV（Integrative Genomics Viewer v2.3，RRID:SCR_011793）确认。对于MYC、BCL2和BCL6基因重排，荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）检测或 NGS有任意一种方法检测结果为阳性，则判定为重排阳性。

1.3   FISH检测

在FFPE切片上进行FISH检测。探针分别使用Vysis LSI MYC, BCL2或BCL6双色分离探针（美国Abbott Molecular公司）。采用Bioview 软件进行图像捕获。由2位病理科医师对每个病例选取至少50个分裂间期细胞核进行独立评分。大于15%的肿瘤细胞内可见红绿信号分离定义为重排阳性。

1.4   PET/CT检查

所有患者均在复旦大学附属肿瘤医院核医学科进行PET/CT检查。患者禁食6 h 以上，空腹血糖控制在10 mmol/L以内，静脉注射¹⁸F-FDG（3.7 MBq/kg），休息1 h后使用Biograph mCT Flow PET/CT机（德国Siemens公司）进行全身扫描（从头颅顶部至股中上段）。采用低剂量CT扫描用于衰减和散射校正，并在低剂量CT扫描的同时进行覆盖相同空间范围的PET扫描；使用高斯滤波器迭代重建图像并进行分析。PET/CT显像结果由2位经验丰富的核医学科医师进行独立评估，每位医师都具有5年以上的工作经验。使用Syngo PET/CT工作站（德国Siemens公司）处理和分析图像；应用三维感兴趣区体积（volume of interest，VOI）技术测定病灶的SUVmax值。收集治疗前基线的SUV_max值，以及6~8个周期R-CHOP治疗后的PET/CT检查结果，根据Deauville五分量表和Lugano 2014淋巴瘤治疗效果评价标准评估R-CHOP治疗反应：PET/CT检查结果评分1、2、3分伴或不伴有残存肿块影为完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR）；评分4或5分，与基线相比摄取降低，影像残存病灶可为任意大小为部分代谢缓解（partial metabolic response, PMR）；评分为4或5分，与基线相比摄取值无明显变化为疾病稳定（stable disease，SD）；评分4或5分，摄取较基线升高和（或）在中期或治疗结束评价时出现新的FDG摄取增高病灶为疾病进展（progressive disease，PD）。

1.5   统计学处理

SUV_max值作为连续性变量进行分析，为计量资料；DLBCL基因变异特征及临床病理学参数作为分类变量进行分析，为定性资料。对于组间比较，如独立样本数据符合正态分布且方差齐，则采用t检验；如方差不齐，则采用校正t检验；非正态分布则采用Mann–Whitney U检验比较两组分类变量间的差异。使用卡方检验分析分类变量间相关性。DLBCL基因变异特征及SUV_max值与治疗反应的关系采用二元logistic回归模型。使用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）法分析基因变异特征及临床病理学参数预测R-CHOP治疗反应的能力。上述统计学分析使用SPSS 29.0软件及GraphPad Prism 10.0软件。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结  果

2.1   基本临床病理学资料

总计191例DLBCL按照纳入和排除标准筛选后入组本研究的分析（图1）。患者的平均年龄为56岁（范围16~85岁），男性占55.0%（105/191），女性占45.0%（86/191）。有的病例没有收集到原发部位、Ann Arbor分期或血清LDH水平等临床病理学参数，因此，不同的临床病理学参数对应的病例数不同（图1）。原发部位位于淋巴结内的病例有56例（31.1%，56/180），位于淋巴结外的有124例（68.9%，124/180），Ann Arbor分期为Ⅰ、Ⅱ期的有70例（39.1%，70/179），Ⅲ、Ⅳ期的有63例（60.9%，109/179），IPI指数为0~2分（低危）的有106例（59.6%，106/178），3~5分（高危）的有72例（40.4%，72/178），血清LDH水平正常（＜250 U/L）的有106例（59.6%， 106/178），高于正常（≥250 U/L）的有72例（40.4%，72/178）。根据Hans法则将DLBCL分为生发中心（germinal center B-cell-like，GCB）型和非生发中心（non-germinal center B-cell-like，non-GCB）型，其中GCB型占47.7%（84/176），non-GCB型占52.3%（92/176）。超过2个（≥2个）结外器官受累的病例有115例（64.6%，115/178），＜2个结外器官受累的有63例（35.4%，63/178，表1）。

图1  患者纳入和排除标准的流程图

Fig. 1 Flow diagram of participant selection

2.2   DLBCL NGS检测和¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max结果及两者的相关性

在本组191例经NGS检测的DLBCL中，发生频率较高的基因变异特征依次是CDKN2A/B拷贝数减少（62/191，32.5%）、BCL6基因重排（61/191，31.9%）、TP53突变（52/191，27.2%）、MYD88^L265P突变（47/191，24.6%）、KMT2D突变（42/191，22.0%）、CD79B突变（32/191，16.8%）、MYC基因重排（25/191，13.1%）、BTG1/2突变（23/191，12.0%）、TNFAIP3突变（23/191，12.0%）和B2M突变（15/191，7.9%）（图2）。伴有BCL2和MYC基因重排的双打击高级别B细胞淋巴瘤的发生率为3.1%（6/191）（表2）。SUV_max值范围是5.10~63.10（24.44±10.70，中位22.80）。进一步分析各基因变异与SUV_max的关系，Mann-Whitney U检验分析显示MYD88^L265P突变型DLBCL的SUV_max值显著高于MYD88野生型DLBCL（P＜0.05，图3），其余高频基因变异包括TP53突变、CDKN2A/B拷贝数减少、CD79B突变、KMT2D突变、TNFAIP3突变、B2M突变、EZH2突变、BTG1/2突变、CREBBP突变、MYC、BCL2、BCL6基因重排均与SUV_max无显著的相关性（P均＞0.05，表2）。

图2  191例DLBCL患者的基因变异分布图

Fig. 2 The genetic alterations of 191 DLBCL patients

图3  DLBCL MYD88突变与¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max的相关性

Fig. 3 The association of MYD88^L265Pmutation with ¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max in DLBCL

The baseline SUV_max of MYD88^L265P DLBCL was significantly higher than that of MYD88 wild type DLBCL (*: P=0.039).

研究^［9］显示，TP53突变型蛋白会促进葡萄糖转运蛋白1/4（GLUT1/4）的表达，增加葡萄糖的摄取，促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。TP53突变在多种肿瘤包括胰腺癌、肺癌等的代谢重编程中发挥重要作用，促进肿瘤恶性进展^［10-11］。因此，本研究进一步纳入其他肿瘤类型，分析TP53突变与¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值的关系，以了解本研究中两者分析方法和结果的可靠性。我们选取了复旦大学附属肿瘤医院2023—2025年治疗前经NGS和PET/CT检测的上皮源性恶性肿瘤94例，包括肺癌（52例）、胰腺癌（25例）、肠癌（9例）、胃癌（1例）、胆管细胞癌（3例）、卵巢癌（2例）及子宫内膜癌（2例），其中TP53突变的肿瘤有48例（48/94，51.1%）。Mann-Whitney U检验分析显示，TP53突变型肿瘤的SUV_max值（13.86±6.46）显著高于TP53突变阴性的肿瘤（8.14±5.09，P＜0.001，图4）。

图4  TP53突变与上皮性恶性肿瘤¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max的相关性

Fig. 4 The association of TP53 mutation with ¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max of epithelial tumors

The baseline SUV_max of epithelial tumors with TP53 mutation was significantly higher than that of TP53 wild type tumors (**: P＜0.001).

2.3   DLBCL ¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max与临床病理学特征的相关性

本研究将¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值作为连续性变量，Mann-Whitney U检验分析得出DLBCL高的SUV _max值与高血清LDH水平（≥250 U/ L，P＜0.05）及non-GCB亚型（P＜ 0.05）显著相关，而与患者年龄（P＜0.05）、性别（P＜0.05）、原发部位 （P＜0.05）、Ann Arbor分期（P＜0.05）、IPI指数（P＜0.05）、结外器官受累（P＜0.05）无显著的相关性（P均＞0.05，表1）。

2.4   DLBCL基因变异特征及¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值与R-CHOP治疗反应的相关性

本组病例中接受一线R-CHOP 化疗并于治疗结束后经PET/CT检测的DLBCL有154例，根据Deauville五分量表及Lugano 2014淋巴瘤治疗效果评价标准评价患者的治疗反应，其中119例为完全代谢缓解（complete metabolic response，CMR），25例为部分代谢缓解（partial metabolic response，PMR），9例为疾病进展（progression disease，PD），1例为疾病稳定（stable disease，SD）。卡方检验分析得出TP53突变的DLBCL患者R-CHOP治疗后达到CMR的比例显著低于TP53野生型DLBCL（60% vs 84%，P=0.001，图5），双打击高级别B细胞淋巴瘤达到CMR的比例低于非双打击高级别B细胞淋巴瘤（40% vs 79%），然而由于双打击高级别B细胞淋巴瘤病例数较少（n=5），差异并无统计学上的显著性意义（P＞0.05）。其他基因变异类型与患者治疗反应无显著的相关性（图5）。单因素二元logistic回归分析显示TP53基因突变，高Ann Arbor分期（Ⅲ、 Ⅳ期），高IPI指数（3~5分）及高血清LDH水平（≥250 U/L）的DLBCL患者R-CHOP治疗后非完全代谢缓解（PMR+PD+SD，non-CMR）的风险显著增加（表3）。多因素二元logistic回归分析显示TP53基因突变，高Ann Arbor分期（Ⅲ、Ⅳ 期）是患者化疗后非完全代谢缓解（non-CMR）的独立预测因子。接着，我们使用ROC曲线分析TP53基因突变，Ann Arbor分期预测R-CHOP治疗反应的能力，结果显示与单独变量相比，联合TP53基因突变，Ann Arbor分期，IPI指数及血清LDH水平能够更好地预测DLBCL患者R-CHOP差的治疗反应即non-CMR［曲线下面积（area under curve，AUC）=0.782，P＜0.001，图6］。

图5  DLBCL基因变异特征与R-CHOP治疗反应的关系

Fig. 5 The associations of DLBCL genetic alterations with R-CHOP response

A significantly higher percentage of TP53 mutation DLBCLs did not reach CMR compared with TP53 wild type DLBCLs (**：P=0.001). There were no significant associations between other gene alterations of DLBCLs and R-CHOP response.

图6  ROC曲线分析TP53突变联合临床病理学参数预测R-CHOP治疗反应的能力

Fig. 6 ROC curve analysis of the predictive ability of TP53 mutation combined with clinicopathological characteristics to R-CHOP response

ROC curve showed that the area under the ROC curve (AUC) of TP53 mutation combined with Ann Arbor stage, IPI score and serum LDH level to predict R-CHOP response was higher than those of each factor alone (AUC=0.782，P＜0.001).

3 讨　　论

DLBCL经NGS检测的分子遗传学特征和患者治疗前¹⁸F-FDG PET/CT检查的SUVmax值在预测患者预后及治疗反应中具有潜在的临床价值，而寻找早期预测R-CHOP治疗反应的分子标志物对于指导患者分层治疗具有重要意义。本研究中我们分析了DLBCL的分子遗传学特征与¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值的关系及其与临床病理学特征、R-CHOP治疗反应的相关性。对191例DLBCL的回顾性研究表明，DLBCL MYD88^L265P突变与高SUV_max值显著相关；DLBCL治疗前高SUV_max值与高血清LDH水平（≥250 U/L）及non-GCB亚型显著相关；本研究通过R-CHOP治疗后的PET/CT检测评估治疗反应，结果显示，DLBCL中TP53基因突变与R-CHOP治疗反应差显著相关，且是预测治疗反应的独立预测因子。

MYD88基因编码一种胞质接头蛋白，介导IL-1受体激酶激活和下游NF-κB信号转导通路活化。MYD88^L265P突变促进MYD88蛋白多聚化，使得NF-κB信号转导通路持续活化，进而促进肿瘤增殖^［12］。多项研究^［13-14］结果显示，MYD88^L265P突变与DLBCL患者预后差相关。Mohamed等^［13］报道，MYD88突变与DLBCL高IPI指数相关。 Ebid等^［14］的研究结果显示，MYD88突变与患者预后差相关，可以预测患者的总体死亡率。本研究显示MYD88^L265P突变与高SUV_max值显著相关，该突变可提示肿瘤细胞具有高糖代谢状态和高增殖活性。未来，我们期待更多深入的机制研究探讨MYD88基因突变与DLBCL糖代谢调控之间的内在联系，为DLBCL的精准治疗提供更多的 线索。

MYD88^L265P突变可使B 细胞受体（B lymphocyte receptor，BCR）信号转导通路持续活化，而Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）将BCR信号转导通路与NF-κB信号转导通路连接，其对于DLBCL细胞的持续生存至关重要。因此靶向BTK的抑制剂依布替尼（ibrutinib）可以阻断NF-κB信号转导通路，抑制携带MYD88^L265P突变的DLBCL细胞的生存。多项临床试验显示依布替尼在以MYD88^L265P突变和（或）CD79B突变为特征的ABC型DLBCL或MCD/C5亚型的DLBCL中显示出较好的疗效。“Phoenix”Ⅱ期临床试验及GUIDANCE-01临床试验均显示在MCD型DLBCL中，R-CHOP联合依布替尼组患者的完全缓解率及无病生存期优于R-CHOP组^［15-16］。Mandato等^［12］的研究结果显示，MYD88^L265P突变型蛋白通过招募DOCK8激活SYK，进一步增强近端BCR信号转导通路，促进DLBCL的增殖。抑制DOCK8可以增加MYD88^L265P突变型DLBCL对于BTK抑制剂的敏感性。因此明确MYD88^L265P突变及其作用机制对于DLBCL患者新型治疗方案的制订至关重要。本研究结果显示，¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值与其他DLBCL常见的突变类型及BCL2、BCL6、MYC基因易位之间无显著的相关性，提示这些基因异常可能对DLBCL的糖代谢调控无显著影响。

有研究^［9］报道TP53突变型蛋白会促进葡萄糖转运蛋白1/4（GLUT1/4）的表达，增加葡萄糖的摄取，促进肿瘤细胞的有氧糖酵解。Liao等^［11］研究显示TP53野生型蛋白促进FRMD4A基因的转录，促进circFRMD4A的形成，而circFRMD4A抑制PKM2的作用，进而抑制肿瘤的有氧糖酵解。Ryu等^［17］报道，TP53突变型进展期卵巢癌的治疗前SUV_max值显著高于TP53野生型卵巢癌。Jahromi等^［18］的一项研究纳入乳腺癌、胃癌、肠癌及肺癌患者，分析得出TP53突变的肿瘤SUV_max平均值显著高于TP53突变阴性者。以上研究提示，TP53突变在肿瘤的代谢重编程中发挥重要作用，促进肿瘤的恶性进展。为进一步明确本研究中基因突变与糖代谢关系分析的可靠性，本研究纳入常见上皮性恶性肿瘤类型，分析TP53突变与¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值的关系，显示TP53突变型肿瘤的SUV_max值显著高于TP53突变阴性的肿瘤。该结果与上述文献报道一致，印证本研究DLBCL基因变异与治疗前¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max分析结果的可靠性。与常见的上皮性恶性肿瘤不同，在DLBCL中，除MYD88突变外，TP53基因突变及其他基因变异与治疗前SUV_max均无显著相关性。

¹⁸F-FDG PET/CT SUV_max值反映肿瘤细胞的糖代谢水平，高SUV_max值与肿瘤高增殖能力和侵袭性相关。有研究^［19］显示，高SUV_max值与DLBCL高的Ann Arbor分期及LDH水平相关。本研究结果证实，SUV_max值与高LDH水平显著相关。此外，本研究结果还显示，non-GCB型DLBCL的SUV_max值显著高于GCB型，提示non-GCB型DLBCL具有更高的糖代谢活性和肿瘤增殖活性。

本研究通过R-CHOP一线治疗后DLBCL的 PET/CT检测结果评估R-CHOP治疗反应，发现TP53基因突变的DLBCL患者中存在较高比例没有达到完全代谢缓解，提示对R-CHOP治疗反应差。双打击高级别B细胞淋巴瘤也存在较高比例的患者没有达到完全代谢缓解，但由于病例数较少，差异并无统计学意义。而MYD88等其他基因突变型DLBCL显示较好的R-CHOP治疗反应。DLBCL治疗前SUV_max值与患者R-CHOP治疗反应无显著的相关性。Mendeville等^［20］的研究显示C2/A53型DLBCL患者对R-CHOP治疗反应差，存在较高比例的患者未达到完全代谢缓解，提示C2/A53型的难治性，而C5/MCD等其他亚型显示较好的R-CHOP治疗反应，我们的研究结果与上述研究结果一致。该项研究同时发现在达到完全代谢缓解的DLBCL中，C5/MCD型患者的无病生存期和总体生存期较短，提示这一亚型存在较高的疾病复发率和进展率。Ebid等^［14］的研究结果也显示，TP53突变及MYD88突变与DLBCL患者R-CHOP治疗后短的无进展生存期及总体生存期显著相关，本研究结果提示，DLBCL分子遗传学特征与治疗前SUV_max相关，并在患者的分层治疗及疗效预测中具有重要的临床意义。

本研究也存在着一定的局限性。首先，本文未进行DLBCL基因变异特征及SUV_max值与预后的相关性分析，无法证实基因变异特征及SUV_max值对DLBCL患者长期预后的影响，未来有待完善随访信息后进一步研究。其次，本研究纳入的样本量较小，样本选择可能存在偏倚，未来有待扩大样本量，进一步明确DLBCL基因变异特征及SUV_max值的预测价值。

综上所述，本研究回顾性分析了191例DLBCL中NGS测序获得的分子遗传学特征与¹⁸F-FDG PET/CT检测的基线SUV_max值之间的相关性及其与临床病理学特征、R-CHOP治疗反应的相关性。我们发现MYD88L265P突变与高SUV_max值显著相关；治疗前SUV_max值与R-CHOP治疗反应无显著的相关性，而TP53基因突变与R-CHOP治疗反应差显著相关，是R-CHOP治疗后非完全代谢缓解的独立预测因子。联合TP53突变、Ann Arbor分期、IPI指数及血清LDH水平能够更好地预测DLBCL患者对R-CHOP方案治疗的反应。

第一作者：

　　田田，博士，住院医师。

通信作者：

　　周晓燕，主任医师，教授。

作者贡献声明：

　　田田：设计选题，收集并分析数据，撰写文章；陈晨：收集病例，数据分析；魏然，包龙龙：进行实验，生信分析；顾丙新，张群岭，曹军宁：提供临床治疗信息；于宝华，李小秋：提供临床病理学信息；周晓燕：总体设计研究思路，确定研究方案，参与文章的修订及终版文章的审核。

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