Adv Sci：南京大学毕艳等人研究开发了一种新型光热响应核壳微针，可抑制脂肪肝形成

脂肪肝形成的激素机制需要深入探究，相应的治疗策略也亟待制定。本文通过对脂肪肝小鼠的血清学检测发现，催乳素分泌节律紊乱，循环催乳素水平降低。

2025年6月30日，南京大学医学院附属医院南京鼓楼医院毕艳、Zhao Yuanjin、Zhang Pengzi共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Bioinspired Prolactin Pulse Release from Responsive Microneedles for Inhibiting Fatty Liver Formation”的研究论文。该研究基于这些发现，研究了催乳素对脂肪肝的生物学效应，并提出了一种仿生光热响应核壳微针，可周期性地释放催乳素，以抑制肝脏中的脂质蓄积。

该微针由聚（乳酸-乙醇酸）外壳和负载催乳素的光热黑磷、相变明胶和角叉菜胶核心组成。在近红外（NIR）的周期性刺激下，微针中的催乳素可以节律性地释放，从而抑制肝细胞中的脂质蓄积。基于这些特性，在脂肪肝小鼠实验中，我们证实仿生响应微针能够通过与肝脏催乳素受体 (PRLR) 相互作用并调节脂肪酸转位酶 (FAT/CD36) 的表达，促进催乳素减轻肝脏脂肪变性。因此，这些具有催乳素脉冲释放功能的光热响应核壳微针在脂肪肝疾病的治疗中具有重要的应用前景。

代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）的全球患病率约为38%，给全球带来了严重的健康负担。目前，在MASLD的治疗中，包括甲状腺激素、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和成纤维细胞生长因子-21（FGF21）在内的内分泌激素备受关注，并基于这些激素开发了各种治疗策略。例如，作为一种甲状腺激素受体β激动剂，瑞美罗（Resmetirom）已被证实具有降低肝脏脂质的作用。此外，GLP-1受体激动剂和FGF21类似物已成为MASLD治疗的前沿研究方向。尽管内分泌激素作为治疗靶点的研究取得了显著进展，但由于MASLD的发病机制复杂，对其机制的深入理解仍然有限，治疗效果并不令人满意。因此，开发有效、耐受性良好且安全的治疗药物势在必行。

本研究通过对比健康小鼠与MASLD小鼠的激素分泌情况，发现MASLD小鼠的催乳素水平显著降低，且脉冲分泌减弱。基于此，我们提出了一种新的仿生激素输送系统，模拟正常生理条件下催乳素的分泌情况，以抑制脂肪肝的形成，如图1所示。之前的研究表明，垂体分泌的催乳素遵循昼夜节律，对维持人体肝脏脂质代谢稳态有代谢保护作用。然而，在脂肪肝患者中，循环催乳素水平降低，催乳素分泌情况发生改变。虽然催乳素对脂肪肝的作用已在临床上得到很大证实，但催乳素对脂质代谢的保护作用尚未得到深入研究。相比之下，微针是目前流行的药物载体。通过穿透皮肤，微针可以有效地给药，不仅可以减轻患者的疼痛，而且还表现出受控的药物释放动力学，因此，我们设想将催乳素整合到智能微针中，可以通过脉冲式催乳素释放实现脂肪肝治疗。

本研究开发了一种新型光热响应核壳微针，实现催乳素脉冲释放，从而抑制脂肪肝形成。通过重复模具复制法，制备了核壳结构微针，其外壳由聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA) 组成，芯部载有催乳素，芯部由光热黑磷 (BP)、相变明胶和角叉菜胶组成。PLGA 外壳赋予微针足够的机械强度以穿透皮肤并促进药物释放。通过用近红外 (NIR) 刺激微针，芯中的 BP 可以吸收 NIR 并将其转化为热能，引起明胶/角叉菜胶的可逆相变并释放催乳素。结果表明，在周期性 NIR 照射下，催乳素可以节律性地释放，从而抑制肝细胞中的脂质蓄积。因此，食用高脂饮食 (HFD) 的小鼠体内释放的催乳素可通过与肝脏催乳素受体 (PRLR) 相互作用并调节 CD36（一种关键的脂肪酸转位酶 (FAT)，负责游离脂肪酸 (FFA) 的摄取）的表达来减轻肝脏脂肪变性。这些结果表明，我们具有催乳素脉冲释放功能的光热响应型核壳微针有望成为治疗多发性硬化性肝病 (MASLD) 的一种有效策略。

图1 近红外（NIR）响应核壳微针贴片的方案及其在脂肪肝治疗中的应用（图源自Advanced Science ）

参考消息：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202508364