Cancer Res：中山大学兰平/何晓生研究发现精氨酸剥夺诱导结直肠癌细胞静止并增加其对铁死亡的敏感性

代谢重编程是癌症的一个标志。氨基酸代谢过程的重新连接为氨基酸剥夺疗法提供了基础。

2025 年5月2日，中山大学兰平和何晓生共同通讯在Cancer Research在线发表题为“Arginine Deprivation Induces Quiescence and Confers Vulnerability to Ferroptosis in Colorectal Cancer”的研究论文。该研究发现，由于鸟氨酸转氨甲酰酶的缺乏，结直肠癌中精氨酸的生物合成受到限制。因此，结直肠癌细胞通过增加外部摄取来满足对精氨酸的需求。

对环境精氨酸的依赖导致结直肠癌对精氨酸剥夺的敏感性，从而显著降低结直肠癌细胞的增殖并促进这些细胞进入可逆的静止状态。精氨酸剥夺通过激活AMPK–p53–p21通路诱导静止状态。RNA测序数据表明，在精氨酸剥夺期间，结直肠癌细胞可能易受铁死亡的影响，且铁死亡诱导剂与精氨酸剥夺的结合强烈阻碍了体内肿瘤的生长。这些发现表明，饮食调整联合铁死亡诱导可能是结直肠癌的一种潜在治疗策略。

结直肠癌在发病率方面排名第三，并且是全球第二大癌症相关死亡原因，给公共卫生和社会经济发展带来了沉重负担。尽管目前结直肠癌有多种治疗方法，但这些治疗选择仍存在一些局限性。因此，提高现有治疗方法的疗效或开发普遍适用的新型治疗策略仍是当前癌症研究的重要焦点。

代谢重编程是恶性肿瘤的一个标志。值得注意的是，肿瘤中重编程的代谢活动已显示出在肿瘤诊断和监测中的重要应用。此外，针对代谢重塑导致的肿瘤代谢脆弱性已成为当今广泛报道的肿瘤抑制策略。尽管中心碳代谢受到广泛关注，但越来越多的证据强调了氨基酸在肿瘤生理学中的关键作用。氨基酸是参与能量代谢、氧化还原稳态和表观遗传调控等多种生物过程必不可少的营养素。根据人体能否合成足够数量的氨基酸，氨基酸分为“必需”和“非必需”两类。然而，这种分类并不适用于肿瘤组织。肿瘤中氨基酸代谢经常发生改变，这导致肿瘤组织内某些氨基酸的必要性发生变化。正常细胞和肿瘤细胞对氨基酸的偏好差异促使了“氨基酸剥夺疗法”在肿瘤治疗中的发展。值得注意的是，考虑到各种癌症类型之间的代谢差异，确定特定氨基酸剥夺疗法对特定肿瘤的治疗效果至关重要，以提高治疗的特异性。

模式机理图（图片源自Cancer Research）

铁死亡是一种新型的调节性细胞死亡形式，其特征是细胞内铁积累和致命的脂质过氧化。作为一种依赖铁的氧化性细胞死亡过程，铁死亡受细胞代谢状态的调节。现有证据表明，铁死亡在杀死和抑制肿瘤细胞中发挥着关键作用，使其成为癌症治疗的新兴策略。铁死亡可以防止对某些化疗药物产生获得性耐药，并已显示与其他治疗方式协同作用以抑制肿瘤生长。值得注意的是，除了仅用于临床前研究的小分子外，一些经美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物也被鉴定为铁死亡诱导剂，例如常用于治疗炎症性肠病的药物柳氮磺吡啶。这些临床上可用的药物为铁死亡相关研究的临床转化提供了可行性。因此，充分利用铁死亡发挥其肿瘤抑制作用是目前该领域一个具有吸引力和前景的研究课题。

在研究中，作者关注了结直肠癌中失调的氨基酸代谢途径，并选择了生物合成能力降低的精氨酸进行进一步研究。作者探讨了精氨酸剥夺对结直肠癌细胞的影响，并阐明了精氨酸剥夺的作用机制。更重要的是，作者探索了可能与精氨酸剥夺产生协同作用的可能干预措施，并在体内外验证了这种组合的协同作用。总的来说，本研究旨在为结直肠癌的治疗确定有潜力的治疗策略。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-1940