读书报告 | 组织未知疗法的真实世界数据

美国食品药品监督管理局批准的组织非依赖性疗法（又名组织不可知疗法，tissue-agnostic therapeutic）可针对特定肿瘤生物标志物，而不受肿瘤类型限制。鉴于近年来此类获批疗法数量不断增长，需要更深入地了解它们在不同癌症类型中的相对临床效益。

本研究从Caris Life Sciences database中收集295,316份具有临床结局数据的分子谱肿瘤样本，分析五种“组织不可知疗法”适应症（TMB-High、MSI-High/MMRd、BRAF V600E突变、NTRK基因融合和RET基因融合）与疗效的关系。观察到：

1. 21.5%的肿瘤至少存在上述一种组织不可知疗法适应症，但是，检出率存在显著的瘤种差异。  

2. 组织不可知疗法的有效性因瘤种而异。 以TMB-H患者为例，若以中位治疗时间（TOT）为标志，帕博利珠单抗治疗黑色素瘤、皮肤鳞癌、小肠肿瘤、结直肠癌、肛管癌和非小细胞肺癌TOT长于膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、食管/胃食管结合部癌、高级别胶质瘤和小细胞肺癌等。若以OS为标志，子宫内膜癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、结直肠腺癌和卵巢上皮癌患者的帕博利珠单抗治疗后OS长于非小细胞肺癌、头颈癌、乳腺癌、食管/胃食管结合部癌和小细胞肺癌患者等。

3. 组织不可知疗法的适用瘤种具有外推性。例如，未入组KEYNOTE-58 研究的瘤种按TMB-H/ MSI-H适应症治疗同样有效。

4. 组织不可知疗法推荐的药物具有外推性。虽然在TMB-H和MSI-H肿瘤中纳武利尤治疗的临床研究数据不足，但真实世界数据观察到帕博利珠和纳武利尤均有效，提示不同企业的相同靶点药物同样有效。

5. NTRK基因融合肿瘤的特殊性。NKTR基因融合发生率0.2%，NKTR基因融合抑制剂无毒高效。研究观察到仅有1/3 NTRK基因融合患者接受了NKTR基因融合抑制剂的靶向治疗。可能的原因21% NTRK基因融合肿瘤合并MSI-H或TMB-H，此类患者可能因免疫检查点抑制剂治疗而治愈。

结论：上述真实世界数据提示：组织不可知性疗法和组织已知性疗法相辅相成，应该拓展更多的组织不可知疗法的标志物（Nat Commun. 2025 Mar 18;16(1):2646. doi: 10.1038/s41467-025-57941-0）。