BCMA 纳米抗体CAR-T治疗复发性或难治性浆细胞骨髓瘤的疗效和安全性

纳米抗体BCMA CAR-T

BCMA CAR-T细胞疗法在多发性骨髓瘤（MM）显示出显著疗效。经典的CAR由四个部分组成：一个细胞外抗原识别结构域、一个跨膜结构域、一个细胞内共刺激结构域（如4-1BB和/或CD28）以及一个CD3ζ信号结构域。CAR-T通常使用单克隆抗体（mAb）的单链可变片段（scFv）作为其抗原识别结构域。纳米抗体（nanobodies）可作为重链抗体的重链可变结构域（VHH），与传统的单链可变片段相比，纳米抗体作为抗原识别域具有更小、更稳定、单域结构，并且具有更高的亲和力和特异性。尤其值得注意的是，与鼠源性单克隆抗体相比，纳米抗体表现出较低的免疫原性，使其在CAR-T细胞治疗中可能更安全。

S103 CAR-T细胞是森朗生物自主研发的具有完全自主知识产权的Ⅰ类新药，是基于森朗生物纳米抗体CAR筛选和验证平台开发的创新型CAR-T产品。河北燕达陆道培医院和北京陆道培医院开展研究，探索了S103 CAR-T治疗多发性骨髓瘤的疗效和安全性，近日发表于《Blood Advances》。

研究方法&结果

CAR-T结构：研究中使用的S103 CAR-T细胞疗法构建包含两个靶向BCMA的纳米抗体（dVHH）。

临床前研究： 使用NCI-H929-Luc细胞系进行体外细胞毒性实验，以及在NPG小鼠模型中进行体内抗肿瘤能力测试。S103 CAR-T细胞在1:1、3:1和10:1的效应细胞与靶细胞（E:T）比例下，对NCI-H929-Luc细胞的裂解率分别为55.5%±18.5%、86.6%±12.3%和97.1%±2.7%，显著高于对照组。在NPG小鼠模型中，S103 CAR-T细胞组在给药后第8天开始实现完全肿瘤清除，并且在研究期间没有观察到肿瘤复发。

临床研究设计： 患者接受自体外周血淋巴细胞收集，随后进行淋巴耗竭化疗，然后接受S103 CAR-T细胞输注。疗效评估包括免疫球蛋白电泳、游离轻链分析、骨髓穿刺和活检（包括通过流式细胞术检测微小/可测量残留疾病[MRD]），以及全身PET-CT或局部CT成像。

患者特征：共纳入27名患者，包括4例浆细胞白血病和1例未分化浆细胞骨髓瘤。中位年龄58岁，中位从初次MM诊断到复发的时间为34个月，中位先前治疗线数为5。11例患者有髓外疾病（EMD）。11例患者表现出高危遗传异常，包括4例TP53突变。中位BCMA表达率为53.3%。

疗效评估： 一个月后，总缓解率（ORR）为96.3%（26/27），完全缓解（CR）和非常好的部分缓解（VGPR）率为59.2%（16/27）。三个月时，ORR达到100%（27/27），CR+VGPR率为81.5%（22/27）。中位缓解持续时间为11个月（2-36个月）。1年总生存率（OS）为61.1%，无进展生存率（PFS）为57.2%，2年OS和PFS分别为42.3%和42.4%。11例患者死亡，其中7例归咎于疾病进展，4例为感染。

高危患者疗效：11例具有高危细胞遗传学异常和/或TP53突变的患者中，72.7%在BCMA-CAR-T细胞输注后3个月内达到CR，1年OS为62.3%，1年PFS为65.5%。

浆细胞白血病亚组：4例患者中，所有患者在一个月内达到ORR，3例达到CR+VGPR，1例在三个月内出现疾病进展（PD）。

髓外疾病（EMD）亚组：11例患者中，一个月ORR为100%，三个月时9例患者仍有反应，包括5例CR+VGPR。1年OS和PFS分别为42.4%和49.9%。

中枢神经系统（CNS）浸润亚组：3例患者最初均存在瘫痪，一个月时达到PR；三个月时2例达到CR。

BCMA不表达患者：两名通过流式细胞术检测不到BCMA表达的患者也通过S103 CAR-T治疗达到CR，并保持长期无病生存。

安全性：4例患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS），1例患者出现3级CRS。1例患者出现1级神经毒性。27例患者中有26例在BCMA CAR-T细胞输注后三个月内出现发热。其他常见不良事件包括呕吐、腹痛和疲劳。感染是CAR-T治疗后的显著并发症，包括4例病毒感染、7例细菌感染和5例真菌感染。4例患者因感染相关并发症死亡。

总结

利用双重纳米抗体VHH靶向BCMA的BCMA CAR-T疗法（S103 CAR-T）在治疗复发或难治性浆细胞骨髓瘤患者中显示出高ORR和可控的安全性特征，包括高危患者群体中（高危细胞遗传学异常、EMD、浆细胞白血病和未分化浆细胞）。这些发现强调了S103 CAR-T疗法在改善不同临床场景临床结局中的潜力。

参考文献

Xian Zhang, Lin Wang, Junfang Yang, Xiaona Hu, Hui Wang, Lina Zhang, Xiaoge Zhou, Ying Liu, Qinglong Wang, Peihua Lu; Efficacy and Safety of BCMA Nanobody CAR-T Cell Therapy in Relapsed or Refractory Plasma Cell Myeloma. Blood Adv 2025; bloodadvances.2025016322. doi: https://doi.org/10.1182/bloodadvances.2025016322