中国方案！NEJM：AAV9基因疗法治疗婴儿型庞贝氏症的初步临床安全性与有效性观察

研究亮点

• 首次报道单次静脉输注重组腺相关病毒9型（AAV9）载体携带编码人酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）基因的基因疗法（GC301）在婴儿型庞贝氏症(Pompe disease)患者中的初步安全性和功效表现。

• 三例患者在52周随访期内心脏指标改善，运动机能获得显著提升，未检测到抗GAA抗体产生，显示良好的免疫耐受性。

• 呼吸道感染为最常见不良事件，提示未来治疗需重视呼吸系统管理以优化临床效果。

一、研究概览

6月26日，发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）的一项临床报告，探讨了AAV9介导的基因疗法GC301在四例婴儿型庞贝氏症患者中的应用。该基因疗法通过单次静脉注射，递送编码人酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的密码子优化互补DNA，剂量为1.2×10^14载体基因组/公斤体重。研究结果显示：三例患者的心脏功能与运动能力均有改善，一例患者因病情恶化退出研究并去世，治疗过程中未发现患者产生抗GAA抗体。研究为婴儿型庞贝氏症AAV9载体基因治疗提供了积极的初步临床证据。

中国人民解放军总医院第七医学中心封志纯教授和首都医科大学附属北京儿童医院熊晖教授为并列通讯作者，中国人民解放军总医院第七医学中心马秀伟副主任医师、庄璐博士、北京锦篮基因科技有限公司马文豪、中国人民解放军总医院第七医学中心李军博士为共同第一作者。

二、背景介绍

婴儿型庞贝氏症是一种溶酶体内糖原贮积罕见遗传代谢病，由酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）缺乏导致，累及多器官，尤其是心脏、骨骼肌及呼吸系统。未经治疗的患儿多在1岁内死亡，临床表现包括心肌肥厚、肌无力、呼吸困难等。尽管当前重组人酸性α-葡萄糖苷酶（rhGAA）酶替代治疗延长了患者生存，但其血脑屏障穿透性差以及抗药抗体产生限制了治疗效果，尤其对神经系统累及无效。

腺相关病毒（AAV）作为基因递送载体在基因治疗领域展现巨大潜力，特别是AAV9型载体能够高效转导心肌、骨骼肌及中枢神经系统组织。此前的动物实验及早期临床研究表明，AAV9介导的基因疗法可有效递送GAA基因，改善Pompe病相关症状，为疾病根治带来希望。

三、研究方法简述

本研究为开放标签，单中心临床试验。纳入4例6个月龄内婴儿型庞贝氏症患者，全部具备心肌肥厚、肌张力低下及双等位基因致病性GAA突变。研究排除了存在严重心衰（Ross IV级）的患儿。患者均于入组前接受过1-5次rhGAA酶替代治疗，但未接受免疫耐受诱导治疗。研究设计先以病例1为哨兵病例，确认安全后依次纳入后续患者。患者均接受单次静脉注射GC301（1.2×10^14 vg/kg），同时给予预防性口服泼尼松龙。主要终点为安全性评估，次要终点包括神经运动发育（HINE评分）、运动里程碑进展与心脏结构功能指标。随访期限为52周，长期随访计划延续至5年。

四、研究结果

呼吸道感染（包括肺炎、支气管炎）为最突出且普遍的不良事件，三例患者曾因肺炎住院，其中一例（患者2）病情恶化，经家属放弃治疗后去世。血脂和B型利钠肽（BNP）升高大多为暂时性，无需特殊治疗。三例存活患者转氨酶稍升，提示部分肝功能负担，但未出现严重肝损伤。研究未发现与GC301直接相关的严重不良事件或免疫介导毒性。

HINE评分数据显示患者3和4在随访12个月时达到74分及75分，进入同龄儿童正常范围（12月龄正常下限72分）。患者1和2则表现出不同程度的改善，患者2治疗中断前HINE由45.5上升至53。运动发育方面，除患者2因病休克外，其余三例患者均能完成坐无扶助、立扶助行走等关键运动里程碑，患者3和4甚至达到自主站立和行走。

图：婴儿型庞贝氏症患者GC301治疗后的神经运动和心脏功能变化

在心脏结构与功能方面，患者1的左心室心肌质量指数由基线的157.15 g/m²下降至第24周的67.83 g/m²，随访52周仍低于基线但因肺炎波动。患者4的心肌指数也在逐渐下降。患者2由于病情加重，心肌指数无明显改变。左室射血分数三例存活患者均有所改善或保持正常范围，显示心脏泵血功能获得改善。

此外，治疗后GAA酶活性在3例存活患者中持续升高，并高于基线水平，显示基因表达持续且有效。血液中AAV9载体基因组余留逐渐消失，预示载体清除正常。尽管患者均在治疗前存在不同程度的抗AAV9中和抗体，治疗后均未检测到针对GAA的抗体，提示良好的免疫耐受性。细胞免疫实验未检测到GAA特异性T细胞反应，支持了安全性观察。

五、研究价值与意义

本研究首次报道了单次静脉注射AAV9载体基因疗法GC301治疗婴儿型Pompe病的安全有效性，为该疾病基因治疗领域带来重大突破。与传统rhGAA酶替代疗法相比，GC301显示了潜在的长效表达优势，解决了酶半衰期短、抗体产生等难题。同时，AAV9载体能够越过血脑屏障，可能对神经系统累及产生影响，改善了传统酶疗难以触及的中枢神经症状，这在临床上具有重要意义。

然而，频繁的呼吸道感染依然是器官功能改善的主要限制因素，提示未来研究需聚焦于感染管理和免疫调节策略。此外，患者2的去世提醒我们早期诊断和启动治疗依然至关重要，未来围绕新生儿筛查及甚至宫内治疗的策略值得关注。当前样本量有限，且观察期较短，有必要开展更大规模、多中心、长期随访的临床试验，以进一步评估GC301的长期安全性、免疫原性及多系统治疗效果。

六、梅斯小编点评

此次研究为婴儿型庞贝氏症基因治疗打开了新的希望之门。GC301凭借AAV9载体的优势，成功实现了全身性且持久的GAA表达，展现出明显的心脏功能恢复及神经运动能力提升，说明基因治疗有望替代甚至超越传统酶替代疗法。尤其值得关注的是，治疗后未发现抗GAA抗体产生，一定程度突破了以往免疫耐受的瓶颈。

未来研究亟需解决呼吸系统频繁感染这一治疗障碍，可能结合免疫调节、呼吸支持优化方案，甚至早期（如新生儿期或产前）介入，将治疗效果最大化。与此同时，更深入探索AAV9介导基因表达在脑部的分布与影响，将为庞贝氏症神经系统受累的治疗提供重要指导。本研究提示，结合现代基因疗法，Pompe病尤其是婴儿型的治疗将进入一个全新时代，有望实现根治终极目标。

原始出处：
Ma X, Zhuang L, Ma W, et al. AAV9-Mediated Gene Therapy for Infantile-Onset Pompe’s Disease. N Engl J Med. 2025 Jun 26;392(24):2438-2446. doi:10.1056/NEJMoa2407766.