JCO | EXCLAIM-2试验：莫博替尼一线治疗EGFR外显子20插入突变阳性NSCLC的III期研究

表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入（ex20ins）突变约占所有EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）病例的6%-12%。第一代和第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在EGFR ex20ins阳性NSCLC患者中的客观缓解率（ORR）约为10%，无进展生存期（PFS）约为1-3个月。铂类化疗通常作为EGFR ex20ins突变患者的首选一线治疗，其ORR为24.6%-47.0%，中位PFS为5.6-7.1个月，中位总生存期（OS）为19.6-24.4个月。然而，基于真实世界证据，铂类化疗的中位PFS范围为4.2-6.4个月，突显了EGFR ex20ins阳性NSCLC患者对有效治疗的需求。

方法

EXCLAIM-2是一项全球性的III期、开放标签、多中心、随机、活性对照研究，比较了莫博替尼（mobocertinib）与铂类化疗作为一线治疗EGFR ex20ins阳性晚期/转移性NSCLC患者的疗效和安全性。入组患者为既往未接受治疗的EGFR ex20ins阳性局部晚期或转移性NSCLC患者，随机分配（1:1比例）接受莫博替尼 160 mg每日一次口服，或研究者选择的静脉化疗（培美曲塞+顺铂或培美曲塞+卡铂）。化疗组患者在接受四周期化疗（每3周一次）后接受培美曲塞维持治疗。化疗组患者在接受BICR评估的疾病进展后，如果符合条件，可以交叉到莫博替尼治疗。主要终点是BICR评估的无进展生存期（PFS）。关键次要终点包括BICR评估的确认的ORR和OS。其他次要终点包括研究者评估的PFS和确认的ORR、BICR和研究者在评估的DoR、TTR和DCR、患者报告症状的TTD、以及使用EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13评估的健康相关生活质量（HRQoL）。安全性终点是治疗引起的不良事件（TEAEs）。

研究结果

共有354例患者被随机分配（莫博替尼组：n=179；化疗组：n=175）。基线特征在两组之间均衡。在期中分析（IA）（截止日期：2023年4月4日）时，BICR评估的中位PFS在两组中均为9.6个月（风险比[HR]，1.04 [95% CI，0.77至1.39]；P = .803）。主要终点超过了预设的无效边界（HR > 1）。BICR评估的确认的ORR（95% CI）在莫博替尼组为32%（26至40）与化疗组为30%（24至38）；中位DoR为12.0个月与8.4个月。生活质量评估表明，与化疗组相比，莫博替尼组肺癌症状、认知功能和便秘恶化的时间明显延迟。

安全性分析

莫博替尼组>5%的患者出现的3级以上不良事件（AE）包括腹泻（20%，1%）、贫血（6%，10%）、脂酶升高（6%，0%）和白细胞减少（1%，7%）。

结论

EXCLAIM-2试验未达到其主要终点。对于一线治疗EGFR ex20ins阳性晚期/转移性NSCLC患者，莫博替尼的疗效并不优于铂类化疗。

原始出处

Jänne PA, Wang B, Cho BC, et al. First-Line Mobocertinib Versus Platinum-Based Chemotherapy in Patients With EGFR Exon 20 Insertion–Positive Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer in the Phase III EXCLAIM-2 Trial. J Clin Oncol. 2025;JCO2101269. https://doi.org/10.1200/JCO.21.01269