温州医科大学J.Nanobiotechnology：基于阿霉素清道夫安全提升阿霉素剂量及其与不同治疗策略联合治疗三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是全球范围内最棘手的癌症类型之一。由于TNBC对激素和靶向药物治疗缺乏敏感性，因此临床上仍常用化疗药物对抗TNBC。蒽环类化疗药物，比如阿霉素（Dox），是治疗TNBC的一线药物，它不仅能有效杀伤乳腺癌细胞，也能诱导癌细胞发生免疫原性死亡（ICD）。然而，Dox的正常器官毒副作用（临床上主要表现为心脏毒性、肝脏毒性和骨髓抑制）严重限制了其使用剂量，导致抗癌效果降低，也无法发挥Dox应有的免疫激活效果，更不能与临床上其他抗癌治疗方式联用达到最佳的治疗效果。因此，如何解除Dox的毒副作用限制，安全的提高肿瘤部位Dox的水平，激发Dox与其他抗癌治疗方式的联合治疗潜力，仍面临巨大挑战。

近日，温州医科大学附属第二医院妇产科颜林志副主任医师、陈一杰教授、卢晓声副主任医师联合肿瘤放化疗科林晓骥副主任医师在《Journal of Nanobiotechnology》上发表题为“Chemotherapeutic drug scavenger-based combination therapy toward treating triple-negative breast cancer”的研究论文，用于解决上述问题。该研究开发了一种Dox清道夫（CDS），其能选择性富集至Dox累及器官（比如心脏）而非肿瘤部位，然后吸附中和进入到心脏等部位的Dox，减轻Dox对心脏等正常器官毒性且不影响其抗癌效果。通过CDS的保护，Dox的使用剂量从常规的5mg/kg提升至15mg/kg也不会观察到任何心脏毒性等。在此基础上，通过CDS保护实现的高剂量Dox能显著抑制术后残留或转移的4T1肿瘤（小鼠三阴乳腺癌模型），无论肿瘤是否处于早期还是晚期阶段。此外，高剂量Dox显著增加了4T1肿瘤的G2/M期停滞，提高放疗敏感性，即便使用2 Gy低剂量放疗也能产生显著的联合治疗效果（2 Gy不会给正常器官造成进一步负荷）。最后，高剂量Dox可以使4T1肿瘤微环境从‘冷’转变为‘热’，促进包括T细胞、树突状细胞和巨噬细胞在内的免疫细胞的浸润，有望在未来改善免疫细胞治疗效果。

文章示意图

该研究的临床转化前景

1、在CDS清道夫选择性保护心脏等正常器官前提下可安全的提高Dox剂量，从而能更有效清除手术中无法摘除的残余肿瘤，抑制肿瘤复发和转移，提高术后化疗巩固效果，且不造成额外毒副作用。

2、在CDS清道夫选择性保护心脏等正常器官前提下可安全的提高Dox剂量，提高肿瘤内G2/M期细胞比例，提高对放疗的敏感度，从而在低剂量放疗作用下也可造成有效的肿瘤抑制作用。这种联合模式的结局是，化疗毒副作用降低了，放疗的毒副作用也降低了（因为剂量降低了），而肿瘤的放化疗联合效果提高了，较完美的解决了放化疗的联合毒性。

3、在CDS清道夫选择性保护心脏等正常器官前提下可安全的提高Dox剂量能将乳腺癌免疫微环境从“冷”转到“热”，包括降低的胶原蛋白密度、提高的炎症因子，从而有效提高外源T细胞、DCs细胞和巨噬细胞Mφ对肿瘤的浸润，有望改善后续免疫细胞治疗的效果（CAR-T、CAR-M等）。

颜林志副主任医师，陈一杰教授，林晓骥副主任医师以及卢晓声副主任医师为本文共同通讯作者。硕士研究生尹青青、陈梦纯主管药师、硕士研究生钟宇桐、毛伟安为本文的共同第一作者。本论文受到浙江省自然科学基金杰出青年基金项目（LR22H150001）、浙江省与科技部联合共建的重点项目（WKJ-ZJ-2339）、温州市科学技术局重大创新项目（2021ZY0002）、宁波市自然科学基金重点项目（2023J037）、中国自然科学基金（81701828）、浙江省自然科学基金青年基金项目（LQ22H180008）、浙江省医学卫生科技计划项目一般项目（2024KY153）以及浙江省自然科学基金基金项目（LTGY24H160041）的支持。此外，本论文还得到了温州医科大学第二附属医院肿瘤学科组（z2-2023010，z3-2023028)和浙江省高峰学科（温州医科大学—药学）的支持。

原文链接：

https://jnanobiotechnology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12951-025-03571-z