npj Vaccines：带状疱疹和呼吸道合胞病毒疫苗联合使用可使痴呆风险下降37%

带状疱疹是由水痘带状疱疹病毒潜伏后激活引起的疾病，已知可导致神经炎症，近年来有越来越多流行病学证据表明接种带状疱疹疫苗与认知障碍风险降低相关。Shingrix作为一种含AS01佐剂的重组带状疱疹疫苗，相较于传统的减毒活疫苗Zostavax表现出更优的保护效果和免疫持久性。此外，呼吸道合胞病毒（RSV）感染近年来也被认定与认知功能下降相关，而新上市含AS01佐剂的RSV疫苗（Arexvy）激发强效免疫反应。由于AS01佐剂包含单磷脂A（MPL）和QS-21两种成分，可激活先天免疫信号通路，诱导IFN-γ产生等免疫反应，其对神经系统是否具有直接保护效应成为本研究关注的重点。传统观点认为免疫疫苗仅通过防止感染减低认知障碍风险，然而早期数据显示疫苗接种后数月内即见保护效应，防止感染不太可能完全解释此现象。

近日，发表于npj Vaccines的一项大型回顾性队列研究，重点解析了Shingrix与Arexvy疫苗对认知障碍发病风险的影响。研究团队通过在美国联邦三级医疗电子健康记录数据库TriNetX中匹配分析了超过43万名60岁以上成年人，筛选出接受不同疫苗组合的个体群体。结果显示，相较于接受流感疫苗的对照组，接种AS01佐剂疫苗的群体在随访的18个月内显著降低了认知障碍的诊断风险。本项研究首次将RSV疫苗纳入比较，系统评估了佐剂作用对认知障碍防控的潜在影响，展现了疫苗佐剂不仅在感染病防治中，更在神经退行性疾病预防领域的应用潜力。

本研究利用TriNetX美国合作网络的匿名电子健康记录，纳入2023年5月1日及以后接种疫苗的60岁及以上成年人。三大暴露组分别为仅接种AS01 RSV疫苗组（n=35,938）、仅接种AS01带状疱疹疫苗组（n=103,798）和同时接种两种疫苗组（n=78,658）。对照组为同期接种流感疫苗但未接种上述两种疫苗的个体。

匹配时控制了66个协变量，包括年龄、性别、种族、既往疾病（如代谢病、心脑血管病、精神疾病等）、既往带状疱疹和流感疫苗接种史等，以降低混杂偏倚。排除了已确诊认知障碍相关疾病的个体。

结果随访时间为疫苗接种后三个月至18个月，采用受限平均时间损失（Restricted Mean Time Lost, RMTL）比值作为主要统计指标，兼顾了风险随时间变化的动态情况。还进行性别分层分析与负控制结果评估，以验证效应的稳健性。

研究结果

认知障碍风险分析：与流感疫苗组相比，单独接种RSV疫苗者的认知障碍风险降低29%（RMTL比值0.71，95%CI 0.61–0.83，P=2.8×10⁻⁵），单独接种带状疱疹疫苗者降低18%（RMTL比值0.82，95%CI 0.74–0.91，P=0.00027），同时接种两者者降低37%（RMTL比值0.63，95%CI 0.55–0.72，P=4.7×10⁻¹²）。这分别对应在认知障碍诊断前多活87天、53天与113天的无病时间延长。

双疫苗组与单疫苗组比较：无显著差异，提示保护作用接近饱和，无明显叠加效应（见图.1A, 图.2）。

负控制与阳性控制：负控制（多种无关联急性疼痛疾病）未见显著差异，阳性控制（带状疱疹病毒感染率）如预期在带状疱疹疫苗接种组明显降低，增强结果的生物学合理性与方法学可信度。

性别分层分析：未观察到性别对疫苗保护效应的调节作用，男女均显示相似的认知障碍风险降低（图.1B）。

随访时间调整：纳入接种后三个月内确诊病例，结果一致，排除早期诊断偏差影响。

图.1 不同AS01佐剂疫苗与认知障碍、负控制疾病及带状疱疹感染风险的关联分析

A. AS01疫苗组较流感疫苗组认知障碍风险显著下降；无论RSV疫苗、带状疱疹疫苗单独或联合接种。

B. 性别分层及包括接种前三个月病例的敏感性分析所示保护效应。

图.2 认知障碍累计发病Kaplan-Meier曲线（RMTL风险比估计）

RSV疫苗、带状疱疹疫苗和两种联合疫苗组均显著缓解了认知障碍的44月累计发病风险。

讨论

本研究报道了AS01佐剂疫苗对认知障碍风险降低的首次系统性证据，特别是首次涵盖了RSV疫苗，这支持了佐剂本体参与认知障碍保护的假设。现有假设认为疫苗减少其靶向感染（带状疱疹病毒及RSV）进而降低神经炎症，从而减缓认知退化。但疫苗保护效应出现于接种后数月，发生感染病例减少的机制难以解释此短时间内效应，且同时接种两疫苗并未表现协同增效。此结果提示保护机制或许与AS01佐剂激活的特定免疫反应有关。

AS01佐剂中具有激活Toll样受体4（TLR4）能力的单磷脂A（MPL）与植物提取物QS-21协同作用，可激活巨噬细胞、树突细胞，诱导IFN-γ产生，相关研究显示IFN-γ可能显著抑制阿尔茨海默病中的淀粉样斑块沉积[11,21]，且在认知功能正常老人中IFN-γ水平与认知下降呈负相关[22]。因此，AS01佐剂诱导的免疫机制提供了一种可能的神经保护路径。值得注意的是，单次AS01疫苗剂量即可能达到此机制的饱和，解释了疫苗联合未见额外保护效应。

该研究规模庞大，控制了多种混杂因素，且辅以负控制结果和病毒感染发病率验证，增强了结果的信度。然而研究仍受限于EHR数据的固有缺陷，如诊断效度未知、社会经济与生活方式数据缺乏，以及疫苗剂次数据信息不完整等。RSV疫苗组中可能夹杂部分非AS01佐剂疫苗（估计24%），这意味着实际佐剂疫苗效应可能被低估。未来临床试验及免疫学机制研究将有助于验证AS01佐剂的认知保护潜能及其作用机制。

原始出处

Taquet M., Todd J.A., Harrison P.J. Lower risk of dementia with AS01-adjuvanted vaccination against shingles and respiratory syncytial virus infections. npj Vaccines. 2025;10:130. https://doi.org/10.1038/s41541-025-01172-3