《第二批罕见病目录》之α-1-抗胰蛋白酶缺乏症——疾病中向肝脏和肺部递送碱基编辑器

α-1-抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）是一种影响肝脏和肺部的慢性遗传病，表现为肝脏中有毒功能获得和肺部有毒功能丧失。在肝脏中，错误折叠的A1AT积累形成Z-A1AT包涵体；而在肺部，A1AT的缺乏导致了蛋白水解损伤。

现有的治疗方法，包括肝移植和肺移植，其长期效果不确定。通过碱基编辑纠正SERPINA1基因中的Z突变提供了一种潜在的治愈方法，但多器官受累增加了向多个受影响组织递送碱基编辑器的复杂性。国外学者通过文献报道了针对AATD的基因编辑疗法的一项重要进展。

研究人员开发了一种名为Dual SORT LNPs（双选择性器官靶向脂质纳米颗粒）的系统，能够将碱基编辑器递送到多个器官。这种系统由两种分别针对不同组织的脂质纳米颗粒组成，一种优化用于肝细胞，另一种用于肺部的关键细胞类型，如支气管上皮细胞和单核/巨噬细胞。实验表明，优化后的Liver SORT LNPs可以转染约90%的肝细胞，而Lung SORT LNPs则可达到约20%的支气管上皮细胞和约17%的肺单核细胞和巨噬细胞。SORT LNPs成功地在AATD小鼠模型（PiZ小鼠模型）的肝脏和肺部纠正了Z突变，减少了肝脏中的Z-A1AT包涵体，并增强了支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞弹性蛋白酶抑制作用。

研究发现，使用Dual SORT LNPs进行治疗后，不仅显著降低了Z-A1AT水平并恢复了正常的肝功能，而且在给药32周后仍能观察到这些效应，显示了非病毒传递系统中最持久的碱基编辑结果之一。此外，功能性A1AT分泌的恢复使得支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞弹性蛋白酶抑制提高了3.7倍，相较于单独使用Liver SORT LNPs有大约19%的改善。这表明Dual SORT LNPs在减少肺毒性方面具有显著优势。

Dual SORT LNP增强了A1AT表达，提高了支气管肺泡灌洗液中的A1AT水平，并改善了中性粒细胞弹性蛋白酶抑制，证明了其相对于仅针对肝脏的方法的优势。优化的LNP配方确保了较低剂量下的有效器官靶向基因编辑，增强了其临床相关性。总体而言，这项研究展示了一种支持良好的创新基因治疗策略，对于AATD有强大的数据验证其治疗效果。

Beam Therapeutics正在进行的一项I/II期试验，评估BEAM-302在成人AATD患者中的安全性和有效性，这是首次基于碱基编辑和LNPs对致病突变进行临床基因矫正的尝试，标志着LNP为基础编辑器的治疗潜力的重大里程碑。这一成就解决了关于肺部基因矫正是否对AATD有功能性后果的基本不确定性，并为进一步的临床发展奠定了基础。未来，这种方法可能扩展到其他具有系统性参与的遗传疾病，如囊性纤维化、糖原贮积病和溶酶体贮积障碍等。

参考文献：

Delivering base editors to the liver and lungs in alpha-1 antitrypsin deficiency.[J] .Nat Biotechnol, 2025, undefined: 0.