《新英格兰杂志》：Risdiplam用于脊髓性肌萎缩症的产前治疗

国外学者报告了一例使用Risdiplam对患有严重脊髓性肌萎缩症（SMA，特别是1型）的胎儿进行产前治疗的情况。研究背景基于Risdiplam这种小分子药物能够调节SMN2基因的剪接，从而增加生存运动神经元蛋白（SMN）的水平，并改善SMA患者的疾病表现。

该病例涉及一名由于其已故兄长被确诊为1型SMA而被认为有高风险患上相同严重形式SMA的胎儿。通过羊膜穿刺术检查确认胎儿没有SMN1基因拷贝且有两个SMN2基因拷贝，这预示着可能是1型SMA。鉴于先前的数据支持了Risdiplam相关物质可通过胎盘转移并认为产前治疗是可行的，研究团队决定对该胎儿实施Risdiplam治疗。

治疗方案得到了美国食品药品监督管理局和当地机构审查委员会的批准。母亲从怀孕32周5天开始至分娩期间每天口服5毫克Risdiplam。在整个治疗过程中，母亲每周接受一次健康监测以及与药物相关的副作用监控；同时，通过超声波监测胎儿的成长、活动及解剖发育情况。婴儿出生后第8天也开始接受Risdiplam治疗，并持续到目前（截至2025年2月，孩子年龄为30个月）。

研究人员测量了母亲和婴儿血液以及羊水中Risdiplam浓度、SMN水平及神经丝轻链和磷酸化重链形式的变化。结果显示，在母亲达到稳态最低血浆浓度时，药物在母体血浆中的浓度约为14ng/mL，在分娩时，羊水中药物浓度占母体血浆浓度的33%，脐带血中则为69%。此外，还详细记录了SMN和神经丝水平随时间变化的数据。

婴儿出生时外观正常，但随后发现存在室间隔缺损导致的心脏杂音，该问题后来自行消失。婴儿还表现出轻微视力下降伴有短暂固定性眼球震颤，归因于双眼视神经发育不良，并伴有右侧轻度偏瘫和左侧中脑发育不全。尽管如此，未观察到如低张力、无力、反射消失或肌束颤动等SMA典型症状。每六个月进行一次的运动功能测试、肌肉超声成像及电生理研究显示，婴儿的周围神经和肌肉发展均符合其年龄段应有的正常状态。

本案例中出现了一些先天性异常，但这些异常被认为是发生在暴露于Risdiplam之前的早期胎儿发育阶段，且未在动物实验中观察到类似变化。因此，研究人员认为这些异常并非由Risdiplam引起。总体而言，这项单病例研究表明，在子宫内诊断出SMA的情况下考虑使用Risdiplam进行产前治疗是值得探讨的，但结果不能广泛推广。

参考文献：

Richard S, Finkel,Samuel H, Hughes,JulieAnn, Parker et al. Risdiplam for Prenatal Therapy of Spinal Muscular Atrophy.[J] .N Engl J Med, 2025, 392: 0.