浙江大学申有青/相佳佳团队《AM》：精准调控载体蛋白质-细胞膜亲和性，破解肿瘤靶向递药矛盾

纳米药物进入体内，想要精准打击肿瘤，必须像闯关一样克服多重障碍：首先要在血液中“隐形”长跑（循环），然后大量聚集在肿瘤附近（蓄积），接着要穿透致密的肿瘤组织（渗透），最后被肿瘤细胞“吃进去”（内化）并释放药物，即遵循CAPIR级联机制。现实中纳米药物常面临两难困境：若使其在血液中“隐形”（如聚乙二醇修饰减少非特异性蛋白吸附）以避免免疫系统的快速清除，往往也会阻碍肿瘤细胞的识别与摄取；若增强其与肿瘤细胞的亲和力（如靶向基团修饰），又易被血液蛋白吸附而快速清除。

破局之道在何处？浙江大学申有青教授和相佳佳研究员团队独辟蹊径，他们发现，通过简单调控磺基甜菜碱（SB）两性离子聚合物上的烷基链长度，就能像调旋钮一样，同时优化它对血液蛋白的排斥力和对细胞膜的亲和力。该成果以“Protein-nonfouling and cell-binding polysulfobetaine inducing fast transcytosis for tumor-active drug delivery”为题发表在《Advanced Materials》上。浙江大学博士后李明辉、上海交通大学助理研究员黄健湘、浙江大学博士研究生董秋杨为共同第一作者，申有青教授和相佳佳研究员为共同通讯作者。

【本文要点】

1. 神奇的“甜点”效应：找到分子的“黄金长度”

研究人员合成了不同烷基链长的聚磺基甜菜碱-聚己内酯（PSB-PCL）胶束，通过分子模拟和实验证明，烷基链增长会同时增强与细胞膜和血液蛋白的相互作用。关键在于，这两种相互作用增强的步调并不完全一致。PSB4（烷基链为丁基）恰好处于一个完美的平衡点，既能与细胞膜有效结合驱动转胞运，又不会因过度吸附蛋白而被快速清除。PSB6虽然细胞亲和性最强，但蛋白吸附过多，导致血液循环时间太短；PSB2则循环时间长，但细胞亲和性不足。

2. 抗癌功效：超越传统药物的惊人效果

负载经典抗癌药紫杉醇（PTX）的PSB4-PCL胶束，得益于长循环和高效转胞运特性，在肿瘤内的蓄积量远超传统的PEG化胶束和临床用药Abraxane，并且能够均匀分布到远离血管的肿瘤区域。在动物实验中，该体系显著抑制了肿瘤生长，甚至实现了肿瘤完全消退，效果显著优于其他链长胶束和Abraxane，同时展现出较低的系统毒性。

3. 创新突破：化繁为简的载体设计新策略

传统的纳米药物载体，往往需要添加复杂的功能模块，如刺激响应元件、靶向配体等，来满足递药过程各步骤复杂且矛盾的需求。浙大团队的“多能高分子”设计理念彻底颠覆了这一思路。他们仅仅通过精准调控高分子（PSB）的烷基链长这一简单参数，就赋予了载体长循环、强蓄积、深渗透、高摄取等关键能力，用单一结构解决了多个复杂问题。

PSB与细胞膜和BSA蛋白相互作用的MD模拟和实验表征。

PSB-PCL胶束的血液清除、组织分布以及瘤内富集和渗透。

负载PTX的PSB-PCL胶束的抗肿瘤效果。

【总结】

这项研究，就像找到了一把“万能钥匙”，不仅破解了药物递送过程中的核心矛盾，还大大简化了载体结构，提升了未来临床转化的可行性。这为开发新一代高效低毒的肿瘤靶向纳米药物提供了全新策略和材料，同时为利用转胞运这一高效主动运输机制设计递药载体提供了重要的理论和实践基础。相信在不久的将来，这种神奇的“多能高分子”将为癌症患者带来更多治愈的希望。

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