阿尔茨海默病治疗新药物 | 指南速递

论坛导读：随着我国经济的持续增长和社会人口结构的显著变化，老龄化社会所带来的老年性疾病问题愈发受到关注，尤其是以阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）为代表的神经退行性疾病，已成为严重影响老年人群健康和生活质量的重大挑战。近年来，中国的AD发病率、患病率和死亡率均呈现上升趋势，对患者家庭、社会乃至整个医疗保健系统构成了沉重的经济负担。阿尔茨海默病是一种病因复杂的严重智力致残疾病，目前尚无有效的治疗方法。我国是世界上老年人口最多、增长最快的国家之一, 也是阿尔茨海默病发病率较高的国家。因此，如何早期预防阿尔茨海默病的发生，是现今健康领域最重要的课题之一。

阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是一种病因复杂、严重智力致残的神经变性疾病，是最常见的痴呆类型。患者从轻度记忆与认知障碍进展至生活自理能力完全丧失，要经历几年甚至几十年，且至今尚未发现长期有效或可治愈的治疗方法，这对患者和家属都是一个极其痛苦的过程，给个人、家庭和社会造成了严重的经济、心理和社会负担。

随着人类平均寿命的日益延长，AD的影响在全球也迅速扩大。目前全世界有 4000多万名患者，而到 2030 年时这一数字预计将增加到 7000 万。2015 年，全球与AD相关的费用超过 8000 亿美元，这相当于全世界排名第 18 的经济体的国内生产总值。据预测，到2050年美国AD患者数将达到1300万。国际阿尔茨海默病协会发布的《2023年世界阿尔茨海默病报告》指出，预计到2030 年，AD相关的诊治费用将增加一倍以上，从2019年的每年1.3万亿美元增加到2.8万亿美元，而癌症和糖尿病相关医疗费用增长较AD缓慢。

对症治疗药物

01、胆碱酯酶抑制剂

作用机理是增加突触间隙中的乙酰胆碱水平。

【推荐意见】

1.明确诊断的AD患者可以选用ChEI治疗（A级证据，I类推荐）。

临床实践中使用的ChEI药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。

不良反应：部分患者出现腹泻（多奈哌齐）、恶心呕吐（卡巴拉汀）、食欲下降（加兰他敏）和眩晕等。

2.既往参加AD临床试验的患者可能未经分子影像或生物标志物确诊，存在非AD痴呆误诊为AD的偏倚风险，因此可能削弱其临床疗效，需要进一步的临床研究重新评估（C-EO级证据，I类推荐）。

3.应用某一种ChEI药品治疗无效或因不良反应不能耐受治疗时，可根据患者病情及出现不良反应的程度，调换其他ChEI药品或换用贴剂进行治疗（B-R级证据，a类推荐）。

4.ChEI存在量效关系，中重度AD患者可选用高剂量的ChEI作为治疗药物，但应遵循剂量滴定的给药原则，并注意药物可能出现的不良反应（A级证据，I类推荐）。

02、兴奋性氨基酸受体拮抗剂

盐酸美金刚，恶心、眩晕、腹泻和激越的不良反应发生率较低。

【推荐意见】

1.明确诊断的中重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗，对出现明显精神行为症状的重度AD患者，推荐ChEI与美金刚联合使用（A级证据，I级推荐）。

2.必须与患者或知情人充分地讨论治疗获益及其可能出现的不良反应（A级证据，I级推荐）。常见不良反应有恶心、眩晕、腹泻和激越，发生率较低。

3.既往参加AD临床试验的患者可能未经分子影像或生物标志物确诊，存在非AD痴呆误诊为AD的偏倚风险，因此可能削弱其临床疗效，需要进一步的临床研究重新评估（C-EO级证据，I级推荐）。

03、精神行为症状的药物治疗

目前，痴呆精神行为症状（BPSD）的抗精神病药物治疗存在争议。几乎所有的指南均指出，只有当症状危险、严重和/或对患者和照护者造成严重痛苦时，非药物干预与抗痴呆药治疗无效时，或者遇到以下严重且紧急的情况，建议合并使用抗精神药物：

1.重性抑郁发作伴或不伴自杀观念；

2.造成伤害或有极大伤害可能的精神病性症状;

3.对自身和他人安全造成风险的攻击行为。

【推荐意见】

1.针对BPSD的非典型抗精神病药物治疗，推荐制定个性化治疗策略，应在知情同意的基础上，低剂量开始，定期评估治疗利弊，减轻药物潜在的不良反应（A级证据，Ia级推荐）。

2.非典型抗精神病药物中，推荐利培酮、阿立哌唑、奥氮平、喹硫平治疗BPSD症状，但需密切监测药物不良反应（A级证据，Ia级推荐）。

3.对激越症状，推荐优先考虑使用布瑞哌唑进行治疗，以控制症状、提高患者生活质量（A级证据，I类推荐）。

疾病修饰治疗

作为最常见的痴呆症形式，AD占所有痴呆病例的60%~70%，会给患者带来认知功能衰退、记忆丧失和行为改变等多种症状。AD典型的病理特征包括β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的斑块，以及过度磷酸化的Tau蛋白形成的神经纤维缠结。随着人类寿命增长以及人口老龄化，AD的发病率不断上升，已成为影响老年人生活质量的重大健康挑战。在AD中，早发型AD主要与致病基因突变相关，具有家族遗传倾向；相比之下，多发生于65岁以后的晚发型AD有着截然不同的致病机制——他们通常并未携带家族性和原发性AD致病突变，并且只有不到半数的患者携带APOE4或TREM2风险等位基因。

01、Lecanemab

Lecanemab是一种针对Aβ的人源化单克隆抗体，它能高亲和力地结合可溶性Aβ原纤维，这些原纤维已被发现比单体或不溶性纤维更具神经毒性。

【推荐意见】

明确诊断的AD源性的轻度认知障碍和轻度痴呆的患者可以选用Lecanemab治疗。暂无临床数据表明中重度AD患者可从Lecanemab治疗中获益。必须与患者或知情人充分地讨论治疗获益及其可能出现的不良反应。ApoE s4基因型与不良反应发生率密切相关，尤其需要关注ApoE ε4携带人群的不良反应（A级证据，I级推荐）。

02、Donanemab

Donanemab是一种针对Aβ的IgG1单克隆抗体，其临床前研究表明其可有效减少Aβ沉积水平。

【推荐意见】

明确诊断的AD源性的轻度认知障碍和轻度痴呆患者可以选用Donanemab治疗。暂无临床数据表明中重度AD患者可从Donanemab治疗中获益。必须与患者或知情人充分地讨论治疗获益及其可能出现的不良反应，ApoE s4基因型与不良反应发生率密切相关，尤其需要关注ApoE ε4携带人群的不良反应（A级证据，I类推荐）。

其他药物治疗

01、甘露特纳（GV-971）

通过重塑肠道微生物群，抑制异常氨基酸产生及外周免疫细胞向大脑的浸润，从而改善大脑神经炎症，减缓AD进展。

【推荐意见】

对于轻至中度AD患者，GV-971作为一种创新的中国原创药物，推荐在符合适应证的情况下，可以考虑使用900 mg的GV-97作为治疗方案之一，也应注意到GV971在总体功能、日常生活能力及精神行为症状方面的改善效果尚需进一步验证（A级证据，Ⅲb级推荐）。

02、中医药物治疗

传统中医认为AD虽病位在脑，但功能分属五脏，与心、脾、肝、肾等脏腑功能失调关系密切，尤以肾精亏虚为要。AD中医治疗，虚症不外肾、脾、心的亏虚，实证以血瘀、痰浊、肝郁为主。

【推荐意见】

1.肾精亏虚型是AD的基本证型，补益肾精治疗应贯穿AD治疗的始终（C-EO级证据，Ⅲ级推荐）。

2.心气虚证可采用补益心气、心阳的治疗（C-EO级证据，Ⅲ级推荐）。

3.脾虚证可选用健脾养心治疗（C-EO级证据，Ⅲ级推荐）。

4.有血瘀证可选用活血通窍治疗（C-EO级证据，Ⅲ级推荐）。

5.有痰浊证可选用豁痰开窍治疗（C-EO级证据，Ⅲ级推荐）。

6.有肝郁证可选用疏肝解郁治疗（C-EO级证据，II级推荐）。

研究速递

最新一项发表在Cell期刊研究论文揭示了磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）在AD病理调控中的全新作用。研究发现，PHGDH在星形胶质细胞中促进两种促炎基因的转录，从而加速Aβ的沉积。研究揭示了与晚发型AD密切相关的PHGDH酶通过转录调控作用促进AD的发病机制，展示了PHGDH-IKKa-HMGB1调控轴对于AD的治疗潜力。NCT-503等靶向PHGDH转录调控的药物分子，有望为晚发型AD的治疗提供新的策略。

虽然目前有关AD早期预防效果的明确证据还不是非常充分，但对于老年人群必须提高早期预防意识，加强AD早期预防的技能训练，最大限度地促进全社会开展AD的早期预防工作。一级预防亦称为病因预防，是在疾病尚未发生时针对病因或危险因素采取措施，降低有害暴露的水平，增强个体对抗有害暴露的能力，预防疾病的发生或至少推迟疾病的发生。《2024 年世界阿尔茨海默病报告》显示，尽管对痴呆症的认识有所提高，但相关耻辱感仍然严重，影响着患者和照顾者的生活。需要从公众、结构和个人层面采取综合措施，减少耻辱感，提高对痴呆症的认识和理解，为患者和照顾者创造一个更加包容和支持的社会环境。

参考文献

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阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南（2024版）[J]. 中华医学杂志,2024,104(35):3292-3306. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20240523-01174.

J.C.Chen et al.，Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease. Cell(2025).DOI:10.1016/j.cell.2025.03.045.

中国阿尔茨海默病蓝皮书（精简版）[J]. 中华医学杂志,2024,104(29):2701-2727. DOI:10.3760/cma.j.cn12137-20240416-00883.

中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020年版)[J]. 中华老年医学杂志,2021,40(3):269-283. DOI:10.3760/cma.j.issn.0254-9026.2021.03.001.

阿尔茨海默病药物治疗指南[J]. 阿尔茨海默病及相关病,2025,8(1):8-16. DOI:10.3969/j.issn.2096-5516.2025.01.002.