Nat Aging | HuR：老年性听力损失的关键调控蛋白及其潜在治疗靶点

随着年龄增长，听力下降成为许多老年人面临的普遍问题，这种现象被称为老年性听力损失（Age-related hearing loss, ARHL）。ARHL是一种复杂的、渐进性的感觉神经性听力障碍，主要表现为高频听力下降，严重影响老年人的生活质量。然而，ARHL的发病机制尚未完全明确，目前的研究主要集中在毛细胞（Hair cells, HCs）的退化、血管纹功能障碍和听觉神经退化等方面。近年来，研究发现RNA代谢的调控在多种衰老相关疾病中扮演重要角色，但在ARHL中的作用仍处于探索阶段。

近日，国际权威期刊Nature Aging上在线发表了题为“mRNA metabolism regulator human antigen R (HuR) regulates age-related hearing loss in aged mice”的最新研究成果，该研究通过单细胞转录组学分析，揭示了人类抗原R（HuR）在小鼠耳蜗中的表达随年龄增长而增加，并且HuR在毛细胞中的核质转运与ARHL的发生密切相关。研究发现，HuR的过表达能够显著缓解老年小鼠的听力损失，而HuR的缺失则会导致毛细胞的退化和听力功能的提前丧失。进一步的机制研究显示，HuR能够通过结合并稳定Gnai3 mRNA来维持毛细胞立体纤毛的结构。这些发现表明，HuR是ARHL的一个潜在治疗靶点，通过调节HuR的功能，可能为预防和治疗ARHL提供新的策略。

研究人员首先通过单细胞转录组学分析，绘制了小鼠耳蜗在五个时间点（1、2、5、12和15个月）的基因表达图谱，发现HuR的表达水平随年龄增长而显著上升。进一步的免疫荧光实验显示，HuR在年轻小鼠（1个月大）的毛细胞中主要定位于细胞核，而在老年小鼠（12个月大）的毛细胞中，HuR不仅存在于细胞核，还大量转移到细胞质中。这种核质转运现象在非人灵长类动物中也得到了验证，表明HuR的这种动态变化在不同物种中具有保守性。

为了探究HuR在ARHL中的作用，研究人员利用SAMP8小鼠模型，这是一种表现出快速衰老和听力下降的小鼠品系。实验发现，SAMP8小鼠在2个月大时就开始出现听力下降，到5个月大时几乎完全失聪。通过在SAMP8小鼠耳蜗中过表达HuR，研究人员发现这种处理能够显著改善老年小鼠的听力损失，而使用HuR转运抑制剂SRI-42127则会加速听力下降。这些结果表明，HuR的核质转运对维持听力功能至关重要。

研究人员进一步通过基因敲除技术，分别在毛细胞特异性（Atoh1-HuR−/−）和耳蜗特异性（Pax2-HuR−/−）小鼠中敲除HuR基因。结果显示，HuR缺失的小鼠在出生后45天（P45）时就开始出现高频听力下降，到60天（P60）时听力损失进一步加剧，到90天（P90）时几乎完全失聪。组织学分析发现，HuR缺失导致毛细胞的立体纤毛退化，最终引起毛细胞的丢失。这些结果表明，HuR对于维持毛细胞的结构和功能至关重要。

研究人员通过RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）分析发现，HuR能够结合多种mRNA，其中包括Gnai3 mRNA。Gnai3是一种G蛋白，对于维持毛细胞立体纤毛的结构和功能至关重要。实验进一步证实，HuR能够通过结合Gnai3 mRNA来增强其稳定性，从而维持立体纤毛的完整性。在HuR缺失的小鼠中，Gnai3的表达显著下降，而通过腺相关病毒（AAV）介导的Gnai3过表达能够部分恢复HuR缺失小鼠的听力功能。

本研究揭示了HuR在ARHL中的重要作用，表明HuR通过调节Gnai3 mRNA的稳定性来维持毛细胞立体纤毛的结构和功能，进而影响听力。这些发现不仅增进了我们对ARHL发病机制的理解，还为开发针对ARHL的治疗策略提供了新的靶点。未来的研究可以进一步探索HuR在其他听力相关疾病中的作用，并开发基于HuR的基因治疗或小分子药物，以预防和治疗ARHL。

图 耳蜗中 HuR 表达的动力学

原始出处：

mRNA metabolism regulator human antigen R (HuR) regulates age-related hearing loss in aged mice. Nat Aging. 2025 May;5(5):848-867. doi: 10.1038/s43587-025-00860-y. Epub 2025 May 20. PMID: 40394214.