Eur J Neurol：中国 CADASIL 患者脑出血研究：p.R544C 突变的关联及危险因素分析

脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病（CADASIL）是最常见的遗传性脑小血管疾病（cereeditary cebral small vessel disease， CSVD），由NOTCH3基因突变引起。CADASIL的典型临床表现为复发性缺血性脑卒中、认知障碍、心境障碍和偏头痛。脑出血 （ICH） 以前被认为是 CADASIL 的罕见临床表现。在白种CADASIL患者中，脑出血（inbrainbral hemorrhous， ICH）主要见于病例报告，患病率为2%-3.7%。 而据报道，东亚CADASIL患者中ICH的患病率为17%-42%。

在东亚，p.R544C突变占CADASIL病例的70.5%-94.4%。 然而，在多项白种CADASIL研究中未发现p.R544C突变，共计800多名患者。最近，越来越多的研究集中在 CADASIL 的出血表型上。半胱氨酸保留的NOTCH3 p.R75P突变与促出血性CADASIL有关。白种人和东亚 CADASIL 患者 ICH 患病率的差异可能归因于基因型差异。p.R544C 突变与 ICH 的关联尚不清楚。CADASIL的ICH多发生于伴有高血压的患者，更易发生在高血压ICH的常见部位。目前认为，CADASIL中的ICH通常归因于高血压。尽管如此，非高血压 CADASIL 患者中 ICH 的患病率仍不清楚。

近日，福州医科大学第一附属医院蔡斌教授团队在Eur J Neurol（IF=3.9）上在线发表了题为“常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病的脑出血”的观察性研究，旨在评估中国CADASIL患者发生ICH的潜在危险因素，并揭示CADASIL患者ICH的影像学特征。

本研究基于前瞻性脑小血管疾病登记研究 （NCT04318119） 队列，该队列在福建医科大学附属第一医院招募了具有 CSVD 神经影像学特征的参与者。根据 WMH 的严重程度将散发性 CSVD 患者与 CADASIL 患者进行匹配。本研究表明，高达 22.6%（190 名 CADASIL 患者中的 43 名）患有 ICH。研究发现在中国东南沿海地区，ICH是CADASIL患者常见的临床表现；揭示了p.R544C突变与ICH之间的关联，这种新型半蛋白改变的 NOTCH3 基因型-表型关联丰富了促出血性 CADASIL 的概念；高血压和SVD总分与ICH病变相关。

图.参与者招募流程图

研究表明，CADASIL的表型与NOTCH3基因基因型有关。R544C突变位于EGFR 13和EGFR 14的边界，与其他NOTCH3突变不同。CADASIL突变导致半胱氨酸残基的丢失或增加，导致EGF结构域内的半胱氨酸残基数量为奇数。先前的研究表明，NOTCH3细胞外结构域（N3ECD）的沉积是由于巯基不成对。EGFR 13和EGFR 14之间半胱氨酸残基的NOTCH3 p.R544C突变可能具有部分游离的半胱氨酸硫醇，从而获得聚集特性，这低于具有完全游离半胱氨酸硫醇的常规突变。在阿尔茨海默病和脑淀粉样血管病中，与不溶性淀粉样蛋白β聚集体相比，可溶性淀粉样蛋白β寡聚物对脑血管壁的损伤更大。鉴于 p.R544C 突变患者的聚集特性较低，细胞外基质中的可溶性或非聚集形式的 N3ECD 可能比聚集形式的 N3ECD 对血管细胞施加更大的毒性，可能导致微血管破裂。我们推测 p.R544C 突变患者的出血表型与该突变所在的独特 EGFR 结构域有关。

与之前的研究一致，发现高血压是CADASIL中ICH的危险因素。高血压作为自发性ICH的危险因素是CADASIL患者疾病严重程度的重要调节因素。高血压的一个关键病理标志是小动脉的结构和功能改变。NOTCH3突变通常会导致小动脉平滑肌细胞受损。几项针对ICH住院患者的研究报告称，降压治疗可降低ICH的复发率。我们发现CADASIL ICH病变主要位于丘脑，其次是基底神经节。与我们的研究一致，CADASIL中的ICH主要发生在深部脑区域，包括丘脑和基底神经节。我们的研究表明，丘脑也是 ICH 最常见的部位，其次是无高血压的 CADASIL 患者的基底神经节。CADASIL ICH的常见部位与高血压ICH相似，均累及深穿孔小动脉，提示其下游致病机制可能相似。推测 CADASIL 突变可能会像高血压一样损害深穿孔小动脉。鉴于高血压和 NOTCH3 突变都会损害深穿孔小动脉，因此可能需要对 ICH 的 CADASIL 患者进行更强化的血压控制。鹿特丹研究发现，SVD评分较高的受试者在随访期间发生脑卒中、痴呆和死亡的风险要大得多。患有 ICH 的 CADASIL 患者可能有更大的血管病变负担。

综上所述，ICH是中国东南沿海地区CADASIL患者常见的临床表现。高血压、SVD 总分和 p.R544C 突变与 CADASIL ICH 相关。

原始出处

Hu F, Xie W, Fan M, Wang Y, Xu S, Qiu W, Yang T, Lv H, Huang H, Wu Y, Fu Y, Cai B. Intracerebral Hemorrhage in Autosomal Dominant Cerebral Arteriopathy With Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy. Eur J Neurol. 2025 Mar;32(3):e70100. doi: 10.1111/ene.70100. PMID: 40067051; PMCID: PMC11894821.