Clin Cancer Res：利鲁唑联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌：一项I期临床试验

结直肠癌（CRC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，也是美国癌症相关死亡的第二大原因。尽管5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗联合靶向药物是目前治疗转移性或局部晚期CRC的标准方案，但对于微卫星稳定型（MSS）的转移性CRC患者，仍需新的治疗策略。利鲁唑（riluzole）是一种用于治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的口服药物，其主要机制是通过抑制谷氨酸释放来发挥作用。此外，利鲁唑还被发现具有抗肿瘤作用，能够通过抑制细胞生长和阻断细胞增殖来发挥效应。多项研究表明，利鲁唑能够增加氧化应激并导致DNA损伤，这在包括结直肠癌在内的多种癌症类型中均有体现。在CRC的治疗中，谷氨酸作为一种非必需氨基酸，通过谷氨酸受体介导的信号传导在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。谷氨酸受体包括离子型和代谢型受体，其中代谢型谷氨酸受体（GRMs）在多种癌症中被发现表达失调。前期有研究表明，GRM3在结肠癌中的表达显著上调，抑制GRM3的表达或活性可以抑制结肠癌细胞的存活并抑制肿瘤的生长。因此，利鲁唑作为一种潜在的GRM抑制剂，可能在CRC的治疗中具有应用前景。

方法

本研究是一项单中心、单臂的I期临床试验，旨在评估利鲁唑联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗在转移性CRC患者中的安全性和推荐II期剂量。纳入患者年龄≥18岁，经组织学证实为转移性结直肠癌患者，适合接受mFOLFOX6加贝伐珠单抗治疗，包括之前接受过FOLFOX治疗的患者，东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为0-1。利鲁唑的起始剂量为每日两次50毫克，逐步递增至每日两次100毫克或递减至每日一次50毫克。患者接受利鲁唑治疗16周，并与mFOLFOX6和贝伐珠单抗联合使用8个周期。之后，患者可以选择继续接受mFOLFOX6和贝伐珠单抗治疗或更换治疗方案。研究的主要目标是确定利鲁唑在联合治疗中的最大耐受剂量（MTD）和推荐的II期剂量（RP2D）。

研究结果

在15名初步筛选的患者中，12名患者被评估为安全性和有效性。所有患者之前均接受过FOLFOX治疗，其中5名患者（41.7%）对FOLFOX表现出耐药性。研究确定了利鲁唑联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗的最大耐受剂量（MTD）为每日两次100毫克。常见的任何级别不良事件（AEs）包括疲劳（75%）、厌食（58%）、淋巴细胞计数减少（58%）、血小板计数减少（58%）、腹泻（50%）、恶心（50%）、头痛（42%）、高血糖（42%）、中性粒细胞计数减少（42%）、呕吐（42%）和体重减轻（42%）。报告的3级及以上AEs包括淋巴细胞计数减少（25%）、中性粒细胞减少（8%）、白细胞减少（8%）和腹痛（8%）。未报告5级毒性。

2名患者获得部分缓解（PR），9名患者病情稳定（SD），1名患者病情进展（PD）。客观缓解率为16.7%，疾病控制率为91.7%。中位缓解持续时间为4.9个月（95% CI 1.6-9.8）。中位无进展生存期为4.89个月（95% CI 1.57-9.82），中位总生存期为12.98个月。

结论

本研究表明，利鲁唑联合mFOLFOX6和贝伐珠单抗在经过多重治疗的转移性CRC患者中具有良好的耐受性，并可能对FOLFOX耐药的疾病提供额外的临床益处。利鲁唑作为一种具有多种作用机制的药物，包括抑制谷氨酸释放、诱导DNA损伤和G2/M期阻滞，显示出在CRC治疗中的潜力。未来的II/III期临床试验将进一步验证其在联合免疫检查点抑制剂治疗中的效果。

原始出处

Li C, Noonan AM, Hays JH, Roychowdhury S, Malalur P, Elkhatib R, Manne A, Mittra A, Rahman S, Yan L, Hill K, Abbott N, Phelps M, Na JY, Liang BY, Storts H, Khan M, Zhang EH, Miles W, Yildiz V, Wei L, Wang JJ, Jin N. Riluzole in Combination with mFOLFOX6 and Bevacizumab in Treating Patients with Metastatic Colorectal Cancer: A Phase 1 Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2025; doi: 10.1158/1078-0432.CCR-24-4127.