【BMC Med】张会来/王先火团队通过FDA不良事件报告系统分析贝林妥欧单抗相关神经毒性及其危险因素

贝林妥欧单抗神经毒性

新诊断B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）预后有所改善，但大多数成人患者仍会复发，并因疾病耐药或治疗相关并发症而死亡。贝林妥欧单抗是一种靶向CD19和CD3的双特异性抗体，可显著改善缓解率和生存期，其主要不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和低丙球蛋白血症，其中神经系统毒性（NST）和感染是其临床实践中较为常见的不良事件。由于临床试验的局限性，贝林妥欧单抗与NST之间的关系尚不清楚，因此需要进行上市后监测。诸如FDA不良事件报告系统（FAERS）等系统因其收集自发报告的能力而具有很高的价值，已成为药物警戒中识别风险信号的普遍方法。

天津医科大学肿瘤医院张会来/王先火教授团队基于FAERS的标准化数据，描述了与贝林妥欧单抗相关的不良事件的发生率和特征，近日发表于《BMC Medicine》。

研究结果

研究方法

该研究涵盖了FAERS从 2014年10月1日至2023年9月30日的所有记录报告，遵循FDA官方指导文件进行数据去重和清理，排除缺失数据的报告。使用报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、贝叶斯置信区间进展神经网络（BCPNN）和多项目伽马泊松收缩（MGPS）算法进行数据挖掘，以识别与贝林妥欧单抗你相关的NST信号。采用单因素和多因素逻辑回归分析，评估年龄、性别和药物组合与贝林妥欧单抗相关NST的关联。

关键结果

发生率和人群特征：共分析了5962例与贝林妥欧单抗相关的病例，NST在男性（44.01%）和较年轻患者（18-45岁，28.39%）中更为常见，且在美国的报告占比最高（77.99%）。共识别出43个NST信号，其中神经毒性、神经系统症状、失认、意向性震颤和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的ROR值最高。

TTO：神经系统事件的中位至发作时间 (TTO) 为3天（范围1-21天），≤18岁年龄组的NST相关AE发生最早，中位时间为2天。

致命率：颅内压增高的神经系统事件具有最高的致死率，并且与CRS的共存率最高（36%）。

NST的临床特征：在1127例符合四种算法标准的贝林妥欧单抗相关NST病例中，男性患者占多数（496例，占比44.01%），且男性在致死性NST病例中也占多数（56例，占比54.46%）。NST的中位发生时间为治疗后3天，NST相关AEs最早在年龄组中观察到，中位时间为2天。

贝林妥欧单抗NST的信号谱：在ROR强度方面，神经毒性、神经系统症状、失认症、意向性震颤和免疫效应细胞相关神经毒性综合征位列前五，需要临床关注。而颅内压增高、癫痫持续状态、面瘫、脑出血和颅内出血的ROR值最低。

NST与CRS的关系：大多数NST病例（79%）与CRS无重叠。神经系统障碍是最常报告的AE，其中21%的患者同时发生CRS，9%的患者发生致死性毒性事件。第二常报告的神经系统症状是意识混乱和定向障碍，其CRS共存率与神经系统障碍相同（21%），但致死率更高（13%）。

危险因素：与年龄、肌肉骨骼系统、泌尿生殖系统和性激素相关的合并用药是NST的独立危险因素，需要谨慎的药物评估，而年龄是致死性NST的独立保护因素。

总结

该研究讨论了贝林妥欧单抗治疗与NST之间的关联，以及与CRS合并的NST。研究表明，尽管NST通常在CRS发作后出现，但并非所有CRS患者都会发展为NST，反之亦然。研究还强调了在临床实践中使用贝林妥欧单抗时，特别是在治疗后的前3周内，需要特别注意NST的发生。此外研究还指出，尽管老年患者更容易发生NST，但死于NST的风险较低，可能与老年患者的临床管理策略有关。

研究强调了在使用贝林妥欧单抗前应进行彻底的用药评估，特别是对于先前存在神经系统疾病的高危患者；以及应识别和处理与贝林妥欧单抗相关的神经毒性风险因素，特别是对于老年患者和使用复杂药物方案的患者。未来的研究应集中于阐明药物相互作用导致NST的具体机制，并开发针对性的干预措施以最小化这些风险。利用真实世界数据（如FAERS）进行增强监测，对于提高对这些不良事件的理解和改善接受新型免疫疗法患者的用药安全至关重要。

参考文献

Gao, W., Yu, J., Sun, Y. et al. Adverse events in the nervous system associated with blinatumomab: a real-world study. BMC Med 23, 72 (2025). https://doi.org/10.1186/s12916-025-03913-6