无需化疗，76%患者肿瘤缩小！《柳叶刀》子刊：三联疗法为转移性乳腺癌患者带来治疗新选择

对于人类表皮生长因子受体-2阳性（HER2⁺）乳腺癌而言，化疗和抗HER2药物仍是当前主要治疗手段。既往研究显示，在激素受体阳性（HR⁺）/HER2⁺的转移性乳腺癌的治疗方面，CDK4/6抑制剂联合HER2靶向治疗和内分泌治疗的三联方案是一种潜在的选择。既往monarcHER研究（阿贝西利联合曲妥珠单抗，伴或不伴有氟维司群），以及SOLTI-1303 PATRICIA研究（哌柏西利联合曲妥珠单抗，伴或不伴有来曲唑）结果均提示，这类三联治疗方案具有良好的抗肿瘤活性和安全性。

泽尼达妥单抗（zanidatamab）是一种具有新作用机制的HER2靶向双特异性抗体，可靶向HER2蛋白上两个不重复的抗原表位。此前，泽尼达妥单抗已获得美国FDA批准，用于治疗胆道癌。近日，《柳叶刀-肿瘤学》（The Lancet Oncology）发表的一项研究结果显示，既往经治的HR⁺/HER2⁺转移性乳腺癌患者接受泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群的治疗，安全性可控且显示出具有前景的抗肿瘤活性，6个月的无进展生存率（PFS）为66.7%、疾病控制率为91.3%，且大多数患者肿瘤均有所缩小。研究结果支持对这种无化疗的三联治疗方案开展进一步研究，以造福更多乳腺癌患者。文章指出，这是作者团队所知的首个在HR⁺/HER2⁺转移性乳腺癌患者中开展、评估以HER2为靶点的双特异性抗体+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗的研究。

截图来源：The Lancet Oncology

这是一项在全球3个国家和地区的13家医学中心开展的多中心、单臂、两部分、2a期临床研究，纳入HR⁺/HER2⁺转移性乳腺癌成人患者51例。所有患者均符合以下入组条件：

1）东部肿瘤协作组体能评分0分或1分；

2）预期寿命至少为3个月；

3）经病理证实为不可切除或转移性乳腺癌；

4）既往接受HER2靶向治疗期间或治疗后发生疾病进展；

5）既往曾接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、恩美曲妥珠单抗治疗；

6）既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗。

研究第一部分纳入8例患者，着重评估用药安全性，以及明确第二部分研究的推荐用药剂量；研究第二部分纳入43例患者，主要评估在推荐用药剂量下的疗效。根据研究第一部分的结果，安全监测委员会推荐第二部分的用药剂量为：泽尼达妥单抗（20 mg/kg，静脉注射，每2周一次）；哌柏西利（125 mg/d，口服）；氟维司群（500 mg，肌肉注射，前3次每2周注射一次，之后每4周注射一次）。

截至2023年8月3日，中位随访时间为16.1个月。所有患者（51例）的6个月PFS率为66.7%（95%CI：52.1%~79.2%），中位PFS为11.7个月（95%CI：8.4个月~14.9个月）。

▲所有患者随时间推进的无进展生存期数据变化趋势（图片来源：参考文献[1]）

共46例患者具有可测量病灶，其客观缓解率为34.8%（95%CI：21.4%~50.2%），其中3例（7%）为完全缓解、13例（28%）为部分缓解；疾病控制率为91.3%（95%CI：79.2%~97.6%），中位缓解持续时间为14.8个月（95%CI：11.6个月~24.7个月）。大多数（76.1%，35/46）患者肿瘤均有所缩小。

▲46例患者治疗后相比于基线时肿瘤直径变化情况（图片来源：参考文献[1]）

所有患者（51例）中，17例（33%）接受研究治疗的时间超过了12个月，在数据截止时，总生存期（OS）数据尚未成熟，有待后续报告。

安全性方面，所有接受治疗的51例患者均发生了至少1起治疗相关的任何级别不良事件，主要为腹泻、中性粒细胞减少或计数降低、恶心和口腔炎症。3~4级不良事件以中性粒细胞减少为主，其中1例（2%）患者出现严重3级治疗相关不良事件（转氨酶升高），并由此导致了哌柏西利停药和泽尼达妥单抗用药剂量降低，2周后患者症状缓解。共发生14例（27%）死亡事件，经评估均与治疗无关。整体而言，接受三联治疗的患者耐受性较好，未发现新的安全性信号。

总之，本次研究结果显示，在前期接受过大量治疗的HR⁺/HER2⁺转移性乳腺癌患者中，使用泽尼达妥单抗联合哌柏西利和氟维司群的三联治疗方案，可获得令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。这种无化疗的方案可能避免相关治疗副作用，并为HR⁺/HER2⁺转移性乳腺癌患者提供一种可替代传统化疗和内分泌治疗的治疗选择。

参考资料

[1] Santiago Escrivá-de-Romani, Juan M Cejalvo, Emilio Alba, et al. Zanidatamab plus palbociclib and fulvestrant in previously treated patients with hormone receptor-positive, HER2-positive metastatic breast cancer: primary results from a two-part, multicentre, single-arm, phase 2a study. Published May 5, 2025. The Lancet Oncology. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00140-8