中国科大附一院朱小玉教授团队探索异基因双阴性T细胞预防AML移植后复发新策略

16小时前 聊聊血液 聊聊血液 发表于上海

国内学者启动了一项I期临床试验,研究第三方健康供者来源的DNT细胞输注对于具有移植后复发高危因素的AML患者预防移植后复发的潜力。

双阴性T(DNT)细胞

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后急性髓系白血病(AML)患者复发率高达40%,是影响长期生存的最主要难题之一。当前可选的干预手段(如供者淋巴细胞输注、干扰素、化疗)存在疗效有限、副作用大、诱发移植物抗宿主病(GvHD)风险高等问题。异基因DNT细胞(CD3⁺CD4⁻CD8⁻)已在复发患者的治疗中显示出良好的抗白血病效能(ChiCTR-1900022795),且几乎不引发GvHD,是极具前景的免疫细胞治疗途径。

因此,国内学者启动了一项I期临床试验,研究第三方健康供者来源的DNT细胞输注对于具有移植后复发高危因素的AML患者预防移植后复发的潜力。最新研究发表于《Experimental Hematology& Oncology》,通讯作者为中国科学技术大学附属第一医院的朱小玉教授,汤宝林教授和韩永胜教授,以及浙江瑞创生物科技有限公司的杨黎明教授。

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研究方法和结果

研究设计与人群:该研究是一项单中心、前瞻性、开放标签的临床试验,在2023年7月至11月期间共纳入6名接受allo-HSCT且具有移植后复发高危因素的AML患者(其中5例接受脐血移植,1例为单倍体移植),患者中位年龄44岁,3例患者为难治性/复发性AML,其中1例患者同时具有移植前疾病进展和高危基因突变(IDH2和TP53),另1例患者在移植前有疾病进展;2例患者有骨髓增生异常综合征(MDS)病史,其中1例移植前也有IDH2突变阳性。其余1例为移植前基于流式细胞术(MFC)诊断的微小残留灶(MRD)阳性患者。

研究方法:所有患者均在未接受清淋预处理的情况下,于移植后第60~100天接受3次第三方供者来源的DNT细胞输注。输注剂量分别为1×10⁸和1.5×10⁸个细胞/kg,每月1次。

安全性:本研究未观察到剂量限制性毒性、DNT相关急性GvHD或严重细胞因子风暴。72.2%为输注过程中出现的轻微不良反应(发热、头痛、血压波动等),均在24小时内自愈,无需干预。

疗效:截至2025年5月,中位随访时间20.9个月,4/6例患者(66.7%)维持MRD阴性完全缓解(CR),最长无复发持续缓解时间超过24个月。1年总生存率(OS)为83.3%,无非复发相关死亡。2例复发患者中,一例为TP53/IDH2双突变且移植前疾病进展(移植后8.1个月死于疾病进展),另一例为移植前MRD阳性(移植后14.2个月死于疾病进展)。

免疫重建监测:供体来源DNT细胞在外周血中可持续检测达28~360天。未复发患者在输注后表现出:CD4⁺与CD8⁺T细胞持续上升;总DNT细胞数量明显增加;颗粒酶B(GZMB)阳性记忆T细胞(Tem)比例显著上调;研究进一步将AML患者的CD8⁺T细胞与异基因DNT细胞共培养,结果发现:与DNT细胞共培养的CD8⁺T细胞显著上调IFN-γ与Granzyme B表达,上清蛋白芯片检测显示多种免疫效应通路激活,提示DNT细胞或可同时通过激活受者免疫系统间接增强抗白血病能力。

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图:预防性输注异基因DNT细胞后的临床效果和外周血免疫细胞动力学

(A)6名患者接受异基因DNT细胞治疗后临床结果泳图。

(B)血浆IL-6的测定。

(C) Kaplan-Meier曲线显示HSCT后预测的1年OS和1年PFS。

(D) GZMB+ CD4+ T和CD8+ T细胞的绝对总数。

(E)供体- DNT绝对计数(E)、总DNT计数(F)、受体- CD4+ T细胞计数(G)、受体-CD8+ T细胞计数(H)。

研究结论

DNT输注与移植后复发预防策略:这项I期临床研究显示,第三方健康供者DNT细胞输注预防高危AML患者移植后复发的方案具有良好的安全性,初步显示出临床疗效。

DNT细胞具有免疫调节性:DNT细胞不仅可以直接发挥抗肿瘤功能,同时可以促进异基因AML患者的CD8+ T细胞的免疫效能,通过免疫调节发挥间接抗肿瘤功能。

临床启示与展望

未来研究方向:需要进一步提升样本量,开展多中心临床试验,延长随访时间。

研究意义:本研究强调了异基因DNT细胞预防治疗相对于现有allo-HSCT后干预的独特优势。异基因DNT输注无需清淋,可将治疗相关毒性降至最低,并且作为现货型产品,为预防复发提供了一种即用型选择。此外,DNT细胞具有双重免疫调节功能,通过CD8+ T细胞间接增强GVL效应,同时降低GvHD风险。本研究显示了DNT细胞输注有望成为AML患者移植后免疫预防治疗的新方向,值得进一步深入探索。

参考文献

Sun, G., Chen, X., Pan, T. et al. Prophylactic infusion of allogeneic double-negative T cells as immune modulators to prevent relapse in high-risk AML patients post-Allo-HSCT: a phase I trial. Exp Hematol Oncol 14, 90 (2025). https://doi.org/10.1186/s40164-025-00680-1

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