中国科大附一院朱小玉教授团队探索异基因双阴性T细胞预防AML移植后复发新策略

双阴性T（DNT）细胞

异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后急性髓系白血病（AML）患者复发率高达40%，是影响长期生存的最主要难题之一。当前可选的干预手段（如供者淋巴细胞输注、干扰素、化疗）存在疗效有限、副作用大、诱发移植物抗宿主病(GvHD)风险高等问题。异基因DNT细胞（CD3⁺CD4⁻CD8⁻）已在复发患者的治疗中显示出良好的抗白血病效能（ChiCTR-1900022795），且几乎不引发GvHD，是极具前景的免疫细胞治疗途径。

因此，国内学者启动了一项I期临床试验，研究第三方健康供者来源的DNT细胞输注对于具有移植后复发高危因素的AML患者预防移植后复发的潜力。最新研究发表于《Experimental Hematology& Oncology》，通讯作者为中国科学技术大学附属第一医院的朱小玉教授，汤宝林教授和韩永胜教授，以及浙江瑞创生物科技有限公司的杨黎明教授。

研究方法和结果

研究设计与人群：该研究是一项单中心、前瞻性、开放标签的临床试验，在2023年7月至11月期间共纳入6名接受allo-HSCT且具有移植后复发高危因素的AML患者（其中5例接受脐血移植，1例为单倍体移植），患者中位年龄44岁，3例患者为难治性/复发性AML，其中1例患者同时具有移植前疾病进展和高危基因突变（IDH2和TP53），另1例患者在移植前有疾病进展；2例患者有骨髓增生异常综合征（MDS）病史，其中1例移植前也有IDH2突变阳性。其余1例为移植前基于流式细胞术（MFC）诊断的微小残留灶（MRD）阳性患者。

研究方法：所有患者均在未接受清淋预处理的情况下，于移植后第60~100天接受3次第三方供者来源的DNT细胞输注。输注剂量分别为1×10⁸和1.5×10⁸个细胞/kg，每月1次。

安全性：本研究未观察到剂量限制性毒性、DNT相关急性GvHD或严重细胞因子风暴。72.2%为输注过程中出现的轻微不良反应（发热、头痛、血压波动等），均在24小时内自愈，无需干预。

疗效：截至2025年5月，中位随访时间20.9个月，4/6例患者（66.7%）维持MRD阴性完全缓解（CR），最长无复发持续缓解时间超过24个月。1年总生存率（OS）为83.3%，无非复发相关死亡。2例复发患者中，一例为TP53/IDH2双突变且移植前疾病进展（移植后8.1个月死于疾病进展），另一例为移植前MRD阳性（移植后14.2个月死于疾病进展）。

免疫重建监测：供体来源DNT细胞在外周血中可持续检测达28~360天。未复发患者在输注后表现出：CD4⁺与CD8⁺T细胞持续上升；总DNT细胞数量明显增加；颗粒酶B（GZMB）阳性记忆T细胞（Tem）比例显著上调；研究进一步将AML患者的CD8⁺T细胞与异基因DNT细胞共培养，结果发现：与DNT细胞共培养的CD8⁺T细胞显著上调IFN-γ与Granzyme B表达，上清蛋白芯片检测显示多种免疫效应通路激活，提示DNT细胞或可同时通过激活受者免疫系统间接增强抗白血病能力。

图：预防性输注异基因DNT细胞后的临床效果和外周血免疫细胞动力学

(A)6名患者接受异基因DNT细胞治疗后临床结果泳图。

(B)血浆IL-6的测定。

(C) Kaplan-Meier曲线显示HSCT后预测的1年OS和1年PFS。

(D) GZMB+ CD4+ T和CD8+ T细胞的绝对总数。

(E)供体- DNT绝对计数(E)、总DNT计数(F)、受体- CD4+ T细胞计数(G)、受体-CD8+ T细胞计数(H)。

研究结论

DNT输注与移植后复发预防策略：这项I期临床研究显示，第三方健康供者DNT细胞输注预防高危AML患者移植后复发的方案具有良好的安全性，初步显示出临床疗效。

DNT细胞具有免疫调节性：DNT细胞不仅可以直接发挥抗肿瘤功能，同时可以促进异基因AML患者的CD8+ T细胞的免疫效能，通过免疫调节发挥间接抗肿瘤功能。

临床启示与展望

未来研究方向：需要进一步提升样本量，开展多中心临床试验，延长随访时间。

研究意义：本研究强调了异基因DNT细胞预防治疗相对于现有allo-HSCT后干预的独特优势。异基因DNT输注无需清淋，可将治疗相关毒性降至最低，并且作为现货型产品，为预防复发提供了一种即用型选择。此外，DNT细胞具有双重免疫调节功能，通过CD8+ T细胞间接增强GVL效应，同时降低GvHD风险。本研究显示了DNT细胞输注有望成为AML患者移植后免疫预防治疗的新方向，值得进一步深入探索。

参考文献

Sun, G., Chen, X., Pan, T. et al. Prophylactic infusion of allogeneic double-negative T cells as immune modulators to prevent relapse in high-risk AML patients post-Allo-HSCT: a phase I trial. Exp Hematol Oncol 14, 90 (2025). https://doi.org/10.1186/s40164-025-00680-1