Molecular Psychiatry：大麻素CB1受体敏感的神经发育过程与轨迹

公共健康至关重要，尤其是对高风险人群。过去十年已有大量综述探讨大麻对发育中大脑的影响，但一个关键问题尚未深入讨论：是否存在对大麻敏感的神经发育事件，特别是由大麻素1型受体（CB1R）信号介导的年龄特异性敏感期。本文通过整合人类和动物模型的数据，旨在从机制上概述大麻在神经回路可塑性和发育敏感期暴露如何导致持久后果。文章以前额叶皮层为例，对齐人类和啮齿类动物大脑内源性大麻素系统的发展轨迹，并讨论了现有研究的优势与局限性。

研究方法上，作者采用发育框架分析大麻素对神经回路的影响，重点关注CB1R信号的作用。通过比较人类和啮齿类动物前额叶皮层的发育轨迹，发现CB1R表达在青春期初期达到峰值，随后逐渐下降。此外，内源性大麻素2-AG和AEA的水平及其合成与降解酶（如DAGLα和MGL）的轨迹在不同发育阶段呈现显著差异。啮齿类动物模型中，青春期前或围产期暴露于Δ9-THC会导致中脑边缘多巴胺系统功能失调，表现为男性后代中多巴胺神经元活动增强。青春期暴露则干扰前额叶皮层GABA能和谷氨酸能突触的成熟，影响认知和情绪调节相关回路的功能。实验还发现，青春期Δ9-THC暴露会抑制前额叶皮层内源性大麻素介导的长时程抑制，并降低神经元兴奋性。

研究结果显示，青春期大麻暴露对神经活动突触传递具有显著影响。在啮齿类动物中，青春期Δ9-THC暴露导致成年后前额叶皮层长时程抑制功能受损，并降低背侧海马神经元的放电频率。此外，青春期暴露还影响关键神经递质系统，如降低背缝核神经元活动（与情绪调节相关）和增强腹侧被盖区多巴胺神经元活动（与奖赏处理相关）。生化层面，青春期Δ9-THC暴露会下调伏隔核和海马中的多巴胺D2受体和腺苷A2A受体表达，并改变前额叶皮层中GABA合成酶GAD65和GAD67的水平。结构上，青春期暴露会导致树突棘过早修剪，影响突触连接和可塑性。人类研究中，青少年期大麻使用与认知功能受损相关，尤其是工作记忆和决策能力，且早期使用者（16岁前）表现出更严重的注意力缺陷。

结论表明，大麻在发育敏感期（如青春期）暴露会通过干扰CB1R信号和内源性大麻素系统，对神经回路功能产生持久负面影响。这些发现强调了制定针对性公共卫生政策的重要性，以减少青少年大麻使用的风险。未来的研究需要进一步明确敏感期的分子机制，并探索环境与基因交互作用对个体差异的影响。

原始出处：

Tseng, K.Y., & Molla, H.M. (2025). Cannabinoid CB1 receptor-sensitive neurodevelopmental processes and trajectories. *Molecular Psychiatry*. https://doi.org/10.1038/s41380-025-03057-2