J Am Heart Assoc：脑脊液 β- 淀粉样蛋白助力脑淀粉样血管病相关出血风险评估

脑叶出血作为脑小血管病的重要表现，主要由两种不同的病理机制所致：脑淀粉样血管病（CAA）和动脉硬化性血管病变。前者因β-淀粉样蛋白沉积于血管壁，引发血管脆弱和出血风险升高。据统计，CAA患者脑出血复发率高达7-10%每年，严重影响患者预后。临床上区分CAA与其他病因性小血管病至关重要，尤其在指导抗血栓治疗等干预决策时。

当前临床诊断CAA的“金标准”是依赖磁共振成像（MRI）的波士顿标准（Boston Criteria），但因各种原因，许多患者无法接受MRI检查。此外，已有香港大学等研究利用计算机断层（CT）影像和简化的爱丁堡标准提高诊断敏感度，但仍存在不足，尤其预测复发性出血风险的能力有限。因此，急需灵敏且易于获取的疾病特异性生物标志物辅助诊断与风险分层。

脑脊液中Aβ40、Aβ42及其比例作为阿尔茨海默病诊断的经典生物标志物，近年来研究发现它们同样反映血管壁β-淀粉样蛋白负担，提示其在CAA诊断中的潜力，但此前尚未系统评估其对脑出血复发风险的预测价值。

近日，发表在Journal of the American Heart Association的一项题为“Cerebrospinal Fluid Aβ Biomarkers Predict Recurrent Hemorrhage and Identify Cerebral Amyloid Angiopathy in Patients With Lobar Hemorrhage”的回顾性研究聚焦于脑脊液中β-淀粉样蛋白生物标志物在伴叶状脑出血患者中的临床意义。研究共纳入48例初发脑叶出血或非动脉瘤性脑 convexity 蛛网膜下腔出血患者，并随访中评估了脑脊液Aβ40、Aβ42及其比例对复发性脑出血风险的预测价值，同时探讨其在可能脑淀粉样血管病诊断中的辅助作用。研究结果不仅揭示了Aβ标志物在反映血管病理负担上的潜力，同时推动了疾病特异性生物标志物在脑血管病临床风险评估及管理中的应用。

本研究回顾性筛选了2003年9月至2024年8月间于德国Magdeburg大学神经科收治的289例叶状脑出血患者，其中48例完成了脑脊液腰穿并检测Aβ40、Aβ42及Aβ42/40比例。入选标准为首次自发脑叶出血或非动脉瘤性convexity蛛网膜下腔出血。排除因外伤、脑肿瘤或其他血管畸形引起的出血以及影像不足者。所有患者均接受详细神经影像学评估（CT、MRI），其中30例被波士顿标准1.5版判定为可能CAA。脑脊液样本经过预处理储存并使用ELISA及自动化检测平台检测Aβ40和Aβ42水平。为消除测定方法差异，使用标准分数（Z-score）进行数据归一化。随访过程通过医疗文档回顾及患者/家属访谈完成，主要终点为复发性脑出血事件。统计采用ROC曲线分析确定最佳阈值，并用负二项回归校正年龄、性别及高血压等混杂因素评估Aβ标志物与复发风险的相关性。Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验辅助评估复发性出血时间差异。

研究结果

1. 脑脊液Aβ水平与复发性脑出血风险

复发组患者脑脊液Aβ40和Aβ42标准分数显著低于未复发者（P=0.013和P=0.011）。ROC曲线表现：Aβ42区分复发风险的AUC为0.77（敏感度89%，特异性54%）；Aβ40的AUC为0.70（敏感度44%，特异性95%）。应用Youden指数优化阈值：Aβ42低水平组复发率18.2/100人年，显著高于高水平组1.7/100人年（IRR=12.7；P=0.035）。Aβ40低水平组复发率63.6/100人年，远高于高水平组4.5/100人年（IRR=41.0；P<0.001）。负二项回归调整年龄、性别和高血压，结果一致，且连续变量模型显示Aβ水平的风险预测具有剂量依赖性。Kaplan-Meier生存分析显示Aβ40、Aβ42低水平患者复发事件自由生存显著缩短（P=0.003和P=0.021）。

图.随访期间首次复发性出血和中风的时间

2. 脑脊液Aβ40与波士顿标准联合应用

单独使用波士顿标准1.5版对于复发风险预测效果不显著（IRR=2.4；P=0.329）。当结合低Aβ40水平，风险分组如下：低风险组（无低Aβ40，无可能CAA）复发率为0/100人年，敏感度达100%。高风险组（低Aβ40+可能CAA）复发率达72.1/100人年，特异度75%。

3. 脑脊液Aβ42/40比例诊断可能CAA（Boston 1.5版）

30例患者诊断为可能CAA，其脑脊液Aβ42/40比值显著下降，ROC分析显示其AUC为0.80（敏感度63%，特异度83%），优于单独使用Aβ42或Aβ40。本研究划时代地揭示了脑脊液β-淀粉样蛋白生物标志物在首次脑叶出血患者中，尤其是低水平的Aβ40和Aβ42，与复发性脑出血风险显著相关。这不仅补充和超越了传统基于影像学的诊断方法（如波士顿标准）在风险预测上的不足，更开辟了在临床上使用液体活检来辅助预测复发风险的新时代。当磁共振成像受限或不可用时，脑脊液检测为识别高危患者及制定个体化风险管理策略提供了一种宝贵工具。尤其结合波士顿标准，Aβ40的低水平成为排除或确认复发性脑出血风险的强大辅助指标。从机制层面看，虽然脑脊液Aβ降低反映淀粉样蛋白在脑血管壁的沉积和清除障碍，未来需要深入解析Aβ40与血管脆弱性和破裂直接关联的路径，推动理论与临床的结合，促进新的预防与治疗方案开发。

总之，本研究为脑淀粉样血管病领域注入了新的活力和思路，符合现代医学强调分子病理与临床表型相结合趋势，期待更多成果落地临床造福患者。

原始出处：

Arndt P, Pfister M, Schreiber F, et al. Cerebrospinal Fluid Aβ Biomarkers Predict Recurrent Hemorrhage and Identify Cerebral Amyloid Angiopathy in Patients With Lobar Hemorrhage. J Am Heart Assoc. Published online July 17, 2025. doi:10.1161/JAHA.124.042614