eGastroenterology：产colibactin大肠杆菌对结直肠癌的影响

导读

家族性腺瘤性息肉病（familial adenomatous polyposis, FAP) 是一种常染色体显性遗传疾病，由APC基因突变引起，表现为结直肠多发腺瘤。与一般人群相比，FAP患者患结直肠癌（colorectal cancer, CRC）的风险显著增加。近年来，产colibactin大肠杆菌（pks+E. coli）因其能制造colibactin（一种细菌产生的具有遗传毒性的次级代谢产物） 而受到关注。这种细菌可以定植于结肠黏膜上皮细胞，导致DNA损伤和细胞周期停滞，进而促进CRC的发生。

近日，来自日本京都府立医科大学和日本国立癌症中心的研究团队在eGastroenterology上发表了题为“Contribution of colibactin-producing Escherichia coli to colonic carcinogenesis”的短篇报道，探讨了pks+E. coli在FAP患者中对CRC发生的影响。本研究通过对内镜收集的结直肠息肉样本进行分析，发现pks+E. coli的存在可能与FAP患者的癌症发生发展有关，但与息肉密度无关。此外，吸烟可能是pks+E. coli感染的一个重要因素。

研究原理 

pks+E. coli产生的colibactin能够进入肠道上皮细胞，导致DNA损伤和细胞凋亡，从而促进肿瘤的发生。研究人员通过分析FAP患者和健康个体的结肠样本，评估pks+E. coli的存在及其对CRC发生的影响。

研究方法  

样本收集：从2018年1月至2019年8月，共收集了75名FAP患者的结肠息肉样本。

细菌培养：将冷冻的息肉组织解冻后，进行PCR检测以确认pks+E. coli的存在。

免疫组化：使用CD3、CD5、γ-pAX以及IL-6等抗体进行免疫组化染色，以评估炎症反应和细胞损伤状况。

研究亮点

1. pks+ E. coli与FAP患者发生癌症相关

研究发现，在未接受过结肠手术的FAP患者中，有CRC病史的患者pks+E. coli携带率显著高于无CRC病史的患者（风险比=3.250，95% CI：1.336-7.907）。这表明pks+E. coli可能在FAP患者的癌症发展中起重要作用。

2. 吸烟影响pks+E. coli感染

吸烟者的pks+E. coli阳性率显著高于非吸烟者（p=0.004），这提示吸烟可能是pks+E. coli感染的一个重要因素。尽管吸烟已被证明能促进息肉形成，但其与pks+E. coli的具体关联仍需进一步研究。

3. 炎症反应机制

pks+E. coli阳性组织显示出更多的上皮内炎症细胞浸润，提示炎症和免疫反应可能在colibactin相关的癌变中起到促进肿瘤发生的作用。研究还发现，暴露于colibactin的细胞会产生IL-6等促炎因子，从而加重炎症反应。

图1：息肉的典型免疫组织病理学表现。展示了携带pks+E. coli（A-D）和未携带pks-E. coli（E-H）相关的息肉病变。（A）CD3免疫染色显示：淋巴细胞浸润粘膜固有层。（E）CD5免疫染色显示：阳性细胞浸润粘膜固有层。（B和F）γ-pAX免疫染色。（I）显示腺瘤细胞核γ-pAX阳性率（%）。（C和G）IL-6免疫染色。（J）通过免疫反应评分（IRS = 染色百分比评分 x 染色强度评分）评估IL-6表达，并显示IRS值。（D和H）IL-1β免疫染色。（K）显示IL-1β的IRS评分。比例尺：50 μm

4. 研究人群特征

研究纳入了未接受过结直肠手术的FAP患者，避免了手术对肠道菌群的干扰，为探究pks+E. coli对CRC发生的影响提供了更真实的研究背景。

表1：10名未接受结直肠手术且有既往腺瘤癌变病史（均为非吸烟者）的FAP患者中，携带pks+E. coli患者的腺瘤表现出略高的肿瘤细胞核异型性，以及更多的上皮内炎症细胞浸润

总结与展望

本研究揭示了pks+E. coli在FAP患者CRC发生机制中的作用，为疾病预防和临床治疗提供了新思路。未来研究可通过更大规模的多中心研究，验证pks+E. coli与CRC之间的关联性或因果关系。此外，应重点解析pks+E. coli的突变特征（如SPS88或APC基因的反复变异），以阐明其长期致癌效应。同时，还需进一步探究吸烟与pks+E. coli感染之间的相互作用及其在癌症发生发展中的具体机制。

引证本文

Hideki Ishikawa, Ryogo Aoki, Michihiro Mutoh, Shingo Ishiguro, Takuji Tanaka, Noriyuki Miyoshi, Shingo Miyamoto, Takahiro Hamoya, Naohisa Yoshida, Keiji Wakabayashi, Kenji Watanabe - Contribution of colibactin-producing Escherichia coli to colonic carcinogenesis: eGastroenterology 2025;3:e100177.

https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177