Nat Cancer | 非小细胞肺癌TILs治疗耐药机制：肿瘤抗原丢失与T细胞功能失调的双重困境

肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）疗法在多种癌症类型中取得了持久的疗效，但其治疗抵抗机制尚不清楚。TILs疗法通过扩增患者肿瘤组织中的T细胞并重新输注到体内，以增强抗肿瘤免疫反应。然而，许多患者对TILs疗法无反应，或在短暂缓解后出现疾病进展。因此，深入理解TILs治疗抵抗的机制对于优化这种疗法至关重要。

近日，国际权威期刊Nature Cancer上在线发表了题为“Impaired T cell and neoantigen retention in time-serial analysis of metastatic non-small cell lung cancer in patients unresponsive to TIL cell therapy”的最新研究成果。该研究对接受TILs治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者进行了时间序列的肿瘤和血液样本分析。通过T细胞受体（TCR）测序和单细胞RNA测序，研究者们发现，对TILs治疗无反应的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆型表现出功能失调的程序，并且缺乏干细胞样特征。此外，随着时间推移，外周血中抗原反应性T细胞克隆型的衰减与疾病进展相关。进一步分析发现，TILs治疗后进展的肿瘤中，先前被输注T细胞靶向的亚克隆新抗原（neoantigen）消失，提示可能存在适应性耐药机制。这些发现表明，靶向克隆抗原并克服功能失调状态对于TILs治疗的临床反应至关重要。

研究纳入了16名接受TILs治疗的NSCLC患者，这些患者在使用nivolumab治疗后出现疾病进展。通过对基线肿瘤样本进行全外显子组测序、转录组测序和蛋白质组学分析，研究者发现，与临床受益（CB）组相比，无受益（NB）组患者的肿瘤表现出细胞骨架重塑、细胞黏附、细胞外基质产生和成纤维细胞迁移等通路的上调，这可能表明这些肿瘤具有更强的排斥T细胞浸润的能力。此外，CB组患者的肿瘤中，DNA损伤、细胞周期和免疫反应通路在转录组和蛋白质组水平上均显著上调。

研究者利用TCR测序技术，结合功能扩展的T细胞和新抗原负载的四聚体分选T细胞，鉴定出肿瘤抗原特异性TCR。通过单细胞TCR和RNA测序，研究者发现，对TILs治疗无反应的患者中，肿瘤反应性克隆型表达功能失调程序，并且缺乏干细胞样特征。此外，随着时间推移，外周血中抗原反应性T细胞克隆型的衰减与疾病进展相关。进一步分析发现，TILs治疗后进展的肿瘤中，先前被输注T细胞靶向的亚克隆新抗原消失，提示可能存在适应性耐药机制。

通过对16名患者的TILs进行单细胞RNA测序，研究者发现，对TILs治疗有反应的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆型广泛分布于多种CD4+和CD8+ T细胞亚群中，而无反应的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆型主要集中在CD8+效应T细胞亚群中。此外，对TILs治疗有反应的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆型表达与记忆T细胞相关的基因，如IL7R、CXCR3和CXCR6，而无反应的患者中，肿瘤反应性T细胞克隆型表达与耗竭T细胞相关的基因，如LAG3和TIGIT。

通过对TILs治疗后进展的肿瘤进行全外显子组测序，研究者发现，与基线肿瘤相比，进展肿瘤中发生了显著的突变变化，中位数为每患者77.5个突变差异。此外，研究者发现，进展肿瘤中，先前被输注T细胞靶向的新抗原大多消失，这表明TILs治疗可能对肿瘤施加了免疫选择压力，导致肿瘤细胞通过丢失新抗原来逃避T细胞的识别。

综上所述，该研究揭示了TILs治疗抵抗的潜在机制，包括肿瘤反应性T细胞的功能失调、外周血中抗原反应性T细胞克隆型的快速衰减，以及肿瘤细胞通过丢失新抗原来逃避T细胞的识别。这些发现为优化TILs疗法提供了新的思路，例如通过选择靶向克隆抗原的T细胞、增强T细胞的持久性和功能，以及开发新的策略来克服肿瘤的免疫逃逸机制。未来的研究可以进一步探索这些机制在其他癌症类型中的作用，并开发新的生物标志物来预测TILs治疗的反应和耐药性。

图 NSCLC的TIL过继疗法试验概述

原始出处：

Impaired T cell and neoantigen retention in time-serial analysis of metastatic non-small cell lung cancer in patients unresponsive to TIL cell therapy. Nat Cancer. 2025 May 8. doi: 10.1038/s43018-025-00946-x. Epub ahead of print. PMID: 40341231.